April 2024
By Chelsea Camiolo, BS, CVT, VTS (SAIM), BluePearl (Innere Medizin)
Hyperadrenokortizismus: Leicht zu erkennen, schwerer zu diagnostizieren
In diesem Berufsbildungsmädchen Online Veterinär-Weiterbildung Blog, wir entschlüsseln die Diagnose der Cushing-Krankheit. Jeder kennt die klassischen Anzeichen von Morbus Cushing: Keuchen, PU/PD, dickbauchiges Aussehen, dünne Haut und Haarausfall. Aber welcher Test ist besser, um es zu diagnostizieren? Wie werden diese Tests durchgeführt? Welche Überwachung wird nach Beginn der Behandlung empfohlen? Lesen Sie weiter, während Chelsea diese häufigen veterinärmedizinischen Diagnosefragen im Zusammenhang mit der Cushing-Krankheit beantwortet.
Es ist wichtig, einen starken Verdacht auf Morbus Cushing zu haben, bevor man einen Test darauf durchführt. Es ist auch wichtig, das Temperament des Patienten zu berücksichtigen, bevor man sich für einen diagnostischen Test entscheidet. Keiner dieser Tests ist 100 % genau und die Ergebnisse können durch Krankheit oder Stress beeinflusst werden.
Sobald ein Patient starke klinische Anzeichen aufweist, die auf Morbus Cushing hinweisen, besteht der erste Schritt in der Regel in der Durchführung routinemäßiger Blutuntersuchungen, einschließlich eines großen Blutbildes, einer chemischen Untersuchung und einer Urinanalyse.
Eine übermäßige Sekretion von Glukokortikoiden führt typischerweise zu einem „Stress-Leukogramm“, das durch Lymphopenie, Eosinopenie, Neutrophilie und Monozytose gekennzeichnet ist.1 Jeder erkrankte Hund kann ein Stressleukogramm aufweisen, so dass dies allein noch keine Diagnose für Morbus Cushing ist. Bei 85–90 % der Hunde mit Hyperadrenokortizismus wird ein Anstieg der Aktivität der alkalischen Phosphatase (ALP) festgestellt.1 Hunde mit Morbus Cushing können aufgrund der Immunsuppression durch die überschüssigen Glukokortikoide in ihrem System auch eine leichte Hyperglykämie sowie eine mögliche Harnwegsinfektion aufweisen. Diese Patienten haben in den meisten Fällen auch ein spezifisches Gewicht des Urins von weniger als 1.020 und eine Proteinurie.
Basierend auf diesen Ergebnissen bestünde der nächste Schritt darin, diagnostische Tests speziell für die Cushing-Krankheit durchzuführen. Es gibt mehrere Optionen, darunter das Verhältnis von Cortisol zu Kreatinin im Urin, einen Stimulationstest für das adrenocorticotrope Hormon (ACTH), einen Test zur Unterdrückung von niedrig dosiertem Dexamethason, einen Test zur Unterdrückung von hochdosiertem Dexamethason und endogenes ACTH. Der Low-Dose-Dexamethason-Suppressionstest (LDDST) ist der Screeningtest der Wahl für das spontane Cushing-Syndrom bei Patienten ohne Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit nichtadrenalen Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder Verdacht auf ein iatrogenes Cushing-Syndrom wird ein ACTH-Stimulationstest bevorzugt.2
Es gibt drei Arten von Hyperadrenokortizismus. Der erste ist der Hypophysen-abhängige Hyperadrenokortizismus (PDH), bei dem die Hypophyse einen Tumor aufweist, der kontinuierlich ACTH produziert, egal wie viel Cortisol vorhanden ist, wodurch die negative Rückkopplungsschleife unterbrochen wird. Beim zweiten handelt es sich um einen funktionellen Nebennierentumor (FAT), bei dem ein Tumor an der Nebenniere übermäßig viel Cortisol freisetzt, was dazu führt, dass die Hypophyse die Produktion von ACTH einstellt, was zu einer niedrigen ACTH-Konzentration führt. PDH ist für 80–85 % der Fälle von Hyperadrenokortizismus verantwortlich, 15–20 % davon sind FAT. Die dritte Art des Hyperadrenokortizismus ist der iatrogene Hyperadrenokortizismus, der sekundär nach der Gabe von Glukokortikoiden auftritt. Ein ACTH-Stimulationstest kann zwischen Morbus Addison, Morbus Cushing und iatrogenem Morbus Cushing unterscheiden, kann jedoch nicht zwischen PDH und FAT unterscheiden. Ein LDDST kann in den meisten Fällen zwischen PDH und FAT unterscheiden, in einigen Fällen kann jedoch ein Test mit hochdosiertem Dexamethason erforderlich sein.
Cortisol:Kreatinin-Verhältnis im Urin
Dieser Test ist äußerst nützlich, um Morbus Cushing auszuschließen, ist jedoch nicht spezifisch genug, um ihn als diagnostischen Test zu verwenden. Dieser Test wird durchgeführt, indem eine kostenlose Fangurinprobe, typischerweise der erste Urin am Morgen, entnommen und zur Auswertung an das Labor geschickt wird. Wenn der Patient unter Stress steht, weist er einen erhöhten Cortisolspiegel im Urin auf. Daher kann die Urinprobe nicht in der Tierklinik entnommen werden, wo der Stress typischerweise am höchsten ist. Dieser Test weist eine hohe Sensitivität (100 %) aber eine geringe Spezifität (22 %) auf; Daher schließt ein normaler UC:CR-Test (<10) ein Morbus Cushing aus, ein hoher UC:CR kann jedoch nicht zur Bestätigung der Diagnose eines Morbus Cushing herangezogen werden.1
Adrenocorticotropes Hormon (ACTH)-Stimulationstest
ACTH ist ein Hormon, das auf natürliche Weise im Körper eines gesunden Tieres produziert wird. Die Hypophysen-Nebennieren-Achse fungiert als negative Rückkopplungsschleife. ACTH wird von der Hypophyse produziert, die dann die Nebennieren anweist, Cortisol freizusetzen. Sobald der Körper genügend Cortisol im Blut hat, löst dies eine negative Rückkopplung auf die Hypophyse aus und stoppt die Produktion von ACTH.
Bei der Durchführung einer ACTH-Stimulation verabreichen Sie synthetisches ACTH und messen anschließend den Cortisolspiegel im Blut. Das synthetische ACTH (Cortrosyn™) wird in einer Menge von 5 µg/kg i.v. verabreicht. Ursprünglich erhielten die Patienten eine volle Durchstechflasche (1 µg), aber aus Kosten- und Verfügbarkeitsgründen wurde die Dosis auf 250 µg/kg i.v. geändert. Aus diesem Grund kann die Dosis wiederholt werden, wenn die erste Dosis versehentlich außerhalb der Vene verabreicht wird. Vor der Verabreichung von Cortrosyn™ wird eine Probe aus einem Serumtrennröhrchen entnommen, dann erneut eine Stunde, nachdem der Patient Cortrosyn™ erhalten hat. Ikterus und Lipämie können die Ergebnisse beeinflussen. Daher wird empfohlen, die Patienten vor der Durchführung dieses Tests nüchtern zu halten. Dies kann bei Diabetikern schwierig sein; in diesem Fall liegt es im Ermessen des Arztes.
Wenn die Cortisolspiegel beide <1 µg/dl betragen, was bedeutet, dass die Nebennieren als Reaktion auf das verabreichte ACTH kein Cortisol freisetzen, ist dies ein diagnostisches Zeichen für Hypoadrenokortizismus, auch als Addison-Krankheit bekannt. Post-ACTH-Ergebnisse von mehr als 22 µg/dl sind diagnostisch für Morbus Cushing.3 Wenn der Patient an iatrogenem Morbus Cushing leidet, liegt die Vorprobe typischerweise zwischen 1 und 5 µg/dl, wobei es bei der Nachprobe kaum bis gar keinen Anstieg gibt. Zu den Nachteilen dieses Tests gehört die Tatsache, dass es eine große Grauzone von 6–22 ug/dl gibt. Wenn die Ergebnisse also in diesen Bereich fallen, besteht immer noch die Möglichkeit, dass diese Patienten an Morbus Cushing leiden. Da dieser Test durch Stress beeinflusst werden kann, ist es schwierig zu bestimmen, ob die Ergebnisse darauf hindeuten, dass der Patient im Begriff ist, ein Cushingoid zu entwickeln, oder ob er an diesem Tag einfach nur gestresst war. ACTH-Stimulationstests haben eine Sensitivität von 60–85 % und eine Spezifität von 85–90 %. Bei Hunden mit Nebennierentumoren mangelt es diesem Test an Sensitivität, was in 41 % der Fälle zu einem falsch negativen Ergebnis führt.3 Während ein ACTH-Stimulation durch Stress beeinflusst werden kann, ist er weniger betroffen als ein LDDST. Außerdem ist sie weniger von Begleiterkrankungen betroffen, was sie zu einer besseren Option für Patienten mit Diabetes mellitus macht. Eine ACTH-Stimulation sollte auch dann in Betracht gezogen werden, wenn der LDDST negativ ausfällt, aber dennoch ein starker Verdacht auf Morbus Cushing besteht, und umgekehrt. Ein LDDST sollte durchgeführt werden, wenn ein iatrogener Morbus Cushing ausgeschlossen wurde.
Niedrig dosierter Dexamethason-Unterdrückungstest
Der LDDST wertet die negative Rückkopplungsschleife der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPAA) aus.1 Dexamethason wird intravenös in einer Dosis von 0.01 mg/kg verabreicht. Diese Dosis kann nicht wiederholt werden, wenn sie außerhalb der Vene verabreicht wird, da sie die Ergebnisse beeinflussen kann. Serumseparatorproben werden vor der Verabreichung von Dexamethason und dann 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung von Dexamethason entnommen. Dieser Test hat eine Sensitivität von 90–95 % bei Hunden mit PDH und etwa 100 % bei Hunden mit FATs. Da jedoch auch andere Krankheiten die HPAA beeinflussen können, ist die Spezifität mit 40–50 % gering.1 Dieser Test wird stark durch Stress und gleichzeitige Erkrankungen beeinträchtigt, was zu einer hohen Rate falsch positiver Ergebnisse führt. Aus diesem Grund sollten Patienten mit hohem Stress zunächst einen ACTH-Stimulationstest durchführen. Fasten ist nicht notwendig; Lipämie kann jedoch die Ergebnisse beeinflussen.3
Bei normalen Hunden sollte die Verabreichung von Dexamethason die Sekretion von ACTH aus der Hypophyse unterdrücken, wodurch die Cortisolkonzentration 1.4 Stunden nach der Verabreichung auf weniger als 8 µg/dl sinkt.1 Bei Hunden mit Morbus Cushing hat die Gabe von Dexamethason nur eine minimale Wirkung und die Cortisolkonzentration bleibt erhöht. Eine 8-Stunden-Probe, die >1.4 µg/dl beträgt, stimmt mit der Diagnose eines Hyperadrenokortizismus überein, und Sie können mit der Differenzierung von PDH und FAT fortfahren.3
Bei der Cushing-Krankheit wird die negative Rückkopplungsschleife verringert oder ganz aufgehoben, da die Cortisolkonzentration im Körper immer hoch ist. Wenn der Patient an PDH leidet, wird die negative Rückkopplungsschleife verringert, was zu einem leichten Rückgang des 4- oder 8-Stunden-Cortisolspiegels im Vergleich zur Ausgangskonzentration führt. Bei Patienten mit FATs fehlt die negative Rückkopplungsschleife vollständig, was zu keinem Rückgang des Cortisols in keiner der Postproben führt.4 Daher können zwei unterschiedliche Kriterien zur Diagnose von PDH herangezogen werden. Entweder liegt das 4-Stunden-Ergebnis bei < 1.4 µg/dl oder das 4- oder 8-Stunden-Ergebnis liegt bei < 50 % der Cortisol-Ausgangskonzentration. Bis zu 35 % der Hunde mit PDH erfüllen nicht mindestens eines dieser Kriterien, daher führt die Nichterfüllung dieser Kriterien nicht automatisch zur Diagnose einer FAT. Wenn keines der Kriterien für eine PDH erfüllt ist, muss eine zusätzliche Diagnostik durchgeführt werden; Dazu können eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens zur Lokalisierung eines Nebennierentumors, ein hochdosierter Dexamethason-Unterdrückungstest und/oder ein endogener ACTH-Test gehören.
Hochdosierter Dexamethason-Unterdrückungstest, endogenes ACTH
Ein HDDST wird ähnlich wie ein LDDST durchgeführt, allerdings ist die Dexamethason-Dosis mit 0.1 mg/kg i.v. höher. Dieser Test kann 15 % mehr Hunde mit PDH identifizieren als ein LDDST.1 Gelegentlich ist die negative Rückkopplungsschleife bei Hunden mit PDH resistenter und erfordert möglicherweise eine höhere Dosis Dexamethason, um den Cortisolspiegel zu senken. Wenn die Cortisolkonzentration nach einem HDDST hoch bleibt, ist FAT sehr wahrscheinlich.
Endogenes ACTH ist die Konzentration von ACTH, die natürlicherweise im Körper produziert wird. Typischerweise weist ein Patient mit PDH eine erhöhte ACTH-Konzentration in seinem Körper auf, während ein Patient mit FATs eine verringerte ACTH-Konzentration aufweist.4 Dieser Test wird durch die Tatsache eingeschränkt, dass bestimmte Fälle von Morbus Cushing ACTH-Werte im normalen Bereich aufweisen können.1 Außerdem ist es schwierig, diese Proben zu sammeln und zu verarbeiten. Die Proben werden mit einem EDTA-Röhrchen entnommen, die Probe sofort zentrifugiert, das EDTA-Plasma von den roten Blutkörperchen getrennt und die Probe eingefroren. Dieses muss gefroren verschickt werden und darf nur teilweise aufgetaut ankommen. Dieser Test ist nicht diagnostisch für Morbus Cushing und dient nur zur Unterscheidung zwischen PDH und FAT.
Behandlung und Überwachung
Es können mehrere Behandlungsansätze zum Einsatz kommen, wobei die medikamentöse Therapie am häufigsten vorkommt. Die chirurgische Entfernung der betroffenen Nebenniere ist die Behandlung der Wahl bei FATs, allerdings kommt es in wenigen Fällen zu inoperablen Tumoren.1 In diesen Fällen kann Mitotan zur selektiven Adrenokortikolyse eingesetzt werden, dieses Medikament kann jedoch möglicherweise eine vollständige Adrenokortikolyse verursachen, die zu einem iatrogenen Hypoadrenokortizismus führt.
Trilostan ist ein Medikament, das die Synthese der 3-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in der Nebennierenrinde hemmt. Dadurch wird die Produktion von Glukokortikoiden verringert, mit minimalen Auswirkungen auf die Produktion von Mineralokortikoiden.2 Diese Hemmung ist nach Absetzen von Trilostan reversibel. Bei PDH ist Trilostan das Mittel der Wahl, bei FATs kann es jedoch die Lebensqualität verbessern, hat aber keinen Einfluss auf die Tumorgröße. Trilostan wird in einer Anfangsdosis von 1–2 mg/kg p.o. zweimal täglich mit der Nahrung verabreicht.5 Es wird empfohlen, 10 bis 14 Tage nach Beginn der Einnahme dieses Medikaments oder nach jeder Dosisänderung eine Untersuchung, ein Chemietest und eine ACTH-Stimulation zu wiederholen. Eine ACTH-Stimulation sollte dann im 1., 3. Monat und danach alle 3 Monate durchgeführt werden.1
Ein ACTH-Stim ist der Goldstandardtest zur Überwachung des Morbus Cushing.2 Dieser Test sollte 4–6 Stunden nach der Verabreichung von Trilostan an den Patienten durchgeführt werden. Die Cortisolkonzentration nach ACTH sollte optimalerweise zwischen 1.45 und 9.1 µg/dl liegen.7 Kürzlich gab es Studien, in denen andere Überwachungsmethoden mit einem ACTH-Stimulationsinstrument verglichen wurden. Die erste Methode wurde im Vereinigten Königreich getestet, als es landesweit einen Mangel an synthetischem ACTH gab. Die Ergebnisse zeigten, dass ein Ruhe-Cortisol-Test mit einer Probe vor der Trilostan-Therapie, die unmittelbar vor der nächsten Trilostan-Dosis genommen wurde, besser mit den klinischen Symptomen korrelierte als eine Cortisol-Konzentration nach der Trilostan-Therapie und/oder nach der ACTH-Therapie.5 Für eine optimale Kontrolle wird empfohlen, dass die Cortisolkonzentration vor Trilostan zwischen 1.5 und 5 µg/dl liegt.5
Es gab auch Studien, in denen der Cortisolspiegel im Ruhezustand 3 Stunden nach der Trilostan-Einnahme untersucht wurde. Es hat sich gezeigt, dass der Cortisol-Nadir bei Hunden 3 Stunden nach der Einnahme von Trilostan liegt, was zeigt, dass ein ruhendes Cortisol 3 Stunden nach der Trilostan-Einnahme die genaueste Darstellung der Cortisolkonzentration ist.6 Unabhängig davon, welches Protokoll verwendet wird, sollten ein ruhendes Cortisol vor Trilostan und ein ruhendes Cortisol 3 Stunden nach Trilostan nur bei klinisch gesunden Hunden angewendet werden. Hunde, die Anzeichen einer Hypokortisolämie, einschließlich Anorexie, Erbrechen und Durchfall, aufweisen, sollten vollständig mithilfe eines ACTH-Stimulationsgeräts untersucht werden.5 Weitere Studien sind erforderlich, um herauszufinden, wie die Cushing-Krankheit am besten überwacht werden kann. Alle Überwachungstests sollten jedoch auch im Zusammenhang mit dem Wohlbefinden des Patienten und den klinischen Symptomen bewertet werden.
Bibliographie
1. Merrill, Linda et al. Hyperadrenokortizismus: Morbus Cushing. Kleine Tier-Innere Medizin für Veterinärtechniker und Krankenschwestern, Wiley-Blackwell, Ames, IA, 2012, S. 26–29.
2. Boatright, VMD, Kate. Wie man mit dem Cushing-Syndrom umgeht. DVM 360, MJH Life Sciences, 15. November 2021, www.dvm360.com/view/how-to-manage-cushing-s-syndrome.
3. Diagnosetests und Überwachung. AAHA, 2023, www.aaha.org/aaha-guidelines/2023-aaha-selected-endocrinopathies-of-dogs-and-cats-guidelines/canine-hypercortisolism-cushings-syndrome/diagnostic-testing-and-monitoring/.
4. Weir, Malcolm et al. Morbus Cushing – Tests: VCA Animal Hospitals. Vca, vcahospitals.com/know-your-pet/cushings-disease-testing. Zugriff am 14. Dezember 2023.
5. Fletcher, Jon M. Trilostan-Behandlung und -Überwachung: Ist der ACTH-Stimulationstest endgültig vorbei? ISVMA.org, Zugriff am 12. Dezember 2023.
6. Macfarlane, L., et al. Cortisol vor Trilostan und drei Stunden nach Trilostan zur Überwachung der Trilostan-Therapie bei Hunden. PubMed Central, 4. November 2016, Zugriff im Dezember 2023.
7. Überwachung des Cushing-Syndroms. www.dechra-us.com/management-areas/companion-animals/endocrinology/canine-hyperadrenocorticism/monitoring-cushings. Zugriff im Dez. 2023.
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