Abril de 2024
By Chelsea Camilo, BS, CVT, VTS (SAIM), BluePearl (Medicina Interna)
Hiperadrenocorticismo: fácil de detectar, más difícil de diagnosticar
En este Veterinaria educación continua veterinaria en línea blog, desvelamos el misterio de cómo diagnosticar la enfermedad de Cushing. Todo el mundo conoce los signos clásicos de la enfermedad de Cushing: jadeo, PU/PD, barriga, piel fina y caída del cabello. ¿Pero qué prueba es mejor para diagnosticarlo? ¿Cómo se realizan estas pruebas? ¿Qué seguimiento se sugiere una vez iniciado el tratamiento? Siga leyendo mientras Chelsea responde estas preguntas comunes de diagnóstico veterinario asociadas con la enfermedad de Cushing.
Es importante tener una fuerte sospecha de la enfermedad de Cushing antes de realizar la prueba. También es importante considerar el temperamento del paciente antes de elegir con qué prueba diagnóstica comenzar. Ninguna de estas pruebas es 100% precisa y los resultados pueden verse afectados por enfermedades o estrés.
Una vez que un paciente presenta fuertes signos clínicos que sugieren la enfermedad de Cushing, normalmente el primer paso es realizar análisis de sangre de rutina, que incluyen un hemograma completo, un panel químico y un análisis de orina.
La secreción excesiva de glucocorticoides suele provocar un “leucograma de estrés” caracterizado por linfopenia, eosinopenia, neutrofilia y monocitosis.1 Cualquier perro enfermo puede presentar un leucograma de estrés, por lo que por sí solo no es un diagnóstico de la enfermedad de Cushing. Se observa un aumento en la actividad de la fosfatasa alcalina (ALP) en el 85-90% de los perros con hiperadrenocorticismo.1 Los perros con enfermedad de Cushing también pueden presentar hiperglucemia leve, así como una posible infección del tracto urinario debido a la inmunosupresión causada por el exceso de glucocorticoides en su sistema. Estos pacientes también tendrán una densidad urinaria inferior a 1.020 en la mayoría de los casos y proteinuria.
Con base en estos resultados, el siguiente paso sería realizar pruebas de diagnóstico específicas para la enfermedad de Cushing. Existen múltiples opciones, incluida la relación cortisol:creatinina en orina, prueba de estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona, prueba de supresión con dosis altas de dexametasona y ACTH endógena. La prueba de supresión con dexametasona en dosis bajas (LDDST) es la prueba de detección de elección para el síndrome de Cushing espontáneo en pacientes sin enfermedades concurrentes. En pacientes con enfermedades no suprarrenales, como diabetes mellitus, o sospecha de síndrome de Cushing iatrogénico, se prefiere una prueba de estimulación con ACTH.2
Hay tres tipos de hiperadrenocorticismo. El primero es el hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis (PDH), en el que la glándula pituitaria tiene un tumor que produce continuamente ACTH sin importar cuánto cortisol esté presente, interrumpiendo así el circuito de retroalimentación negativa. El segundo es un tumor suprarrenal funcional (FAT), en el que un tumor en la glándula suprarrenal libera cantidades excesivas de cortisol, lo que hace que la glándula pituitaria deje de producir ACTH, lo que da como resultado una concentración baja de ACTH. La PDH representa el 80-85% de los casos de hiperadrenocorticismo, de los cuales el 15-20% son FAT. El tercer tipo de hiperadrenocorticismo es el hiperadrenocorticismo iatrogénico, que se produce secundario a la administración de glucocorticoides. Una prueba de estimulación con ACTH diferenciará entre la enfermedad de Addison, la enfermedad de Cushing y la enfermedad de Cushing iatrogénica, pero no puede distinguir la PDH de la FAT. En la mayoría de los casos, un LDDST puede diferenciar entre PDH y FAT, pero en algunos casos puede ser necesaria una prueba de dexametasona en dosis altas.
Cortisol en orina: ratio de creatinina
Esta prueba es extremadamente útil para descartar la enfermedad de Cushing, pero no es lo suficientemente específica como para utilizarla como prueba de diagnóstico. Esta prueba se realiza recolectando una muestra de orina libre, generalmente la primera orina de la mañana, y enviándola al laboratorio para su evaluación. Si el paciente está bajo algún nivel de estrés, mostrará un cortisol elevado en la orina. Por lo tanto, la muestra de orina no se puede recolectar en la clínica veterinaria, donde los niveles de estrés suelen ser más altos. Esta prueba tiene una alta sensibilidad (100%) pero una baja especificidad (22%); por lo tanto, una prueba UC:CR normal (<10) descarta la enfermedad de Cushing, pero una UC:CR alta no puede usarse para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Cushing.1
Prueba de estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
La ACTH es una hormona que se produce naturalmente en el cuerpo de un animal sano. El eje pituitario-suprarrenal funciona como un circuito de retroalimentación negativa. La ACTH es producida por la glándula pituitaria, que luego le indica a las glándulas suprarrenales que liberen cortisol. Una vez que el cuerpo tiene suficiente cortisol en la sangre, esto genera una retroalimentación negativa en la glándula pituitaria para que deje de producir ACTH.
Al realizar una estimulación con ACTH, se administra ACTH sintética y luego se miden los niveles de cortisol en la sangre. La ACTH sintética (Cortrosyn™) se administra a razón de 5 mcg/kg por vía intravenosa. Originalmente, los pacientes recibían 1 vial completo (250 mcg), pero debido al costo y la disponibilidad, la dosis se modificó a 5 mcg/kg IV. Debido a esto, si la primera dosis se administra accidentalmente fuera de la vena, se puede repetir la dosis. Se recolecta una muestra del tubo separador de suero antes de administrar Cortrosyn™ y luego nuevamente 1 hora después de que el paciente reciba Cortrosyn™. La ictericia y la lipemia pueden afectar los resultados, por lo que se recomienda que los pacientes estén en ayunas antes de realizar esta prueba. Esto puede resultar difícil en pacientes diabéticos, en cuyo caso queda a criterio del médico.
Si los niveles de cortisol son <1 mcg/dL, lo que significa que las glándulas suprarrenales no liberaron cortisol en respuesta a la ACTH que se administró, es diagnóstico de hipoadrenocorticismo, también conocido como enfermedad de Addison. Los resultados posteriores a ACTH superiores a 22 mcg/dl son diagnósticos de enfermedad de Cushing.3 Si el paciente tiene enfermedad de Cushing iatrogénica, la muestra previa generalmente estará entre 1 y 5 mcg/dL, con poco o ningún aumento en la muestra posterior. Las desventajas de esta prueba incluyen el hecho de que hay una gran zona gris de 6 a 22 ug/dL, lo que significa que si los resultados caen dentro de esa área, todavía existe la posibilidad de que estos pacientes tengan la enfermedad de Cushing. Dado que esta prueba puede verse afectada por el estrés, es difícil determinar si los resultados indican que el paciente se está volviendo cushingoide o si simplemente estaba estresado ese día. Las pruebas de estimulación con ACTH tienen una sensibilidad del 60-85% y una especificidad del 85-90%, y esta prueba carece de sensibilidad en perros con tumores suprarrenales, lo que resulta en un falso negativo en el 41% de los casos.3 Si bien un estímulo ACTH puede verse afectado por el estrés, se ve menos afectado que un LDDST. También se ve menos afectado por enfermedades concurrentes, lo que lo convierte en una mejor opción para pacientes con diabetes mellitus. También se debe considerar una estimulación con ACTH si el LDDST resulta negativo, pero aún se sospecha fuertemente de la enfermedad de Cushing, y viceversa. Se debe realizar un LDDST si se ha descartado la enfermedad de Cushing iatrogénica.
Prueba de supresión de dosis bajas de dexametasona
El LDDST evalúa el circuito de retroalimentación negativa del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPAA).1 La dexametasona se administra por vía intravenosa a una dosis de 0.01 mg/kg. Esta dosis no se puede repetir si se administra fuera de la vena, ya que puede afectar los resultados. Se recogen muestras del separador de suero antes de administrar la dexametasona y luego a las 4 y 8 horas después de la dexametasona. Esta prueba tiene una sensibilidad del 90-95% en perros con PDH y aproximadamente del 100% en aquellos con FAT. Sin embargo, como otras enfermedades pueden afectar el HPAA, la especificidad es baja, del 40 al 50%.1 Esta prueba se ve muy afectada por el estrés y las enfermedades concurrentes, lo que genera una alta tasa de falsos positivos. Debido a esto, los pacientes con mucho estrés deben ser evaluados primero con un estímulo de ACTH. El ayuno no es necesario; sin embargo, la lipemia puede afectar los resultados.3
En perros normales, la administración de dexametasona debería suprimir la secreción de ACTH de la glándula pituitaria, provocando que la concentración de cortisol disminuya a menos de 1.4 mcg/dl 8 horas después de la administración.1 En perros con enfermedad de Cushing, la administración de dexametasona tendrá un efecto mínimo y las concentraciones de cortisol permanecerán elevadas. Una muestra de 8 horas que sea >1.4 mcg/dL es compatible con el diagnóstico de hiperadrenocorticismo y se puede proceder con la diferenciación de PDH y FAT.3
La enfermedad de Cushing disminuye o anula por completo el circuito de retroalimentación negativa porque la concentración de cortisol en el cuerpo es siempre alta. Si el paciente tiene PDH, el circuito de retroalimentación negativa disminuye, lo que resulta en una ligera disminución en los niveles de cortisol de 4 u 8 horas en comparación con la concentración inicial. En pacientes con FAT, el circuito de retroalimentación negativa está completamente ausente, lo que no produce una disminución del cortisol en ninguna de las muestras posteriores.4 Por tanto, se pueden utilizar dos criterios diferentes para diagnosticar la PDH. O el resultado de 4 horas es <1.4 mcg/dL, o el resultado de 4 u 8 horas es <50% de la concentración inicial de cortisol. Hasta el 35% de los perros con PDH no cumplen al menos uno de estos criterios, por lo que no cumplirlos no diagnostica automáticamente una FAT. Si no se cumple ninguno de los criterios para PDH, se deben realizar diagnósticos adicionales; estos pueden incluir una ecografía abdominal para localizar un tumor suprarrenal, una prueba de supresión con dosis altas de dexametasona y/o una ACTH endógena.
Prueba de supresión de dexametasona en dosis altas, ACTH endógena
Un HDDST se realiza de manera similar a un LDDST, sin embargo, la dosis de dexametasona es mayor, 0.1 mg/kg IV. Esta prueba puede identificar un 15% más de perros con PDH que un LDDST.1 Ocasionalmente, el circuito de retroalimentación negativa en perros con PDH es más resistente y puede requerir una dosis más alta de dexametasona para reducir los niveles de cortisol. Si la concentración de cortisol permanece alta después de un HDDST, es muy probable que haya FAT.
La ACTH endógena es la concentración de ACTH producida naturalmente en el cuerpo. Por lo general, un paciente con PDH tendrá una mayor concentración de ACTH en su sistema y un paciente con FAT tendrá una concentración reducida de ACTH.4 Esta prueba está limitada por el hecho de que ciertos casos de enfermedad de Cushing pueden tener niveles de ACTH en el rango normal.1 También es difícil recolectar y procesar estas muestras. Las muestras se obtienen utilizando un tubo de EDTA, centrifugando la muestra inmediatamente, separando el plasma con EDTA de los glóbulos rojos y congelando la muestra. Debe enviarse congelado y no puede llegar más que parcialmente descongelado. Esta prueba no es diagnóstica de la enfermedad de Cushing y solo se usa para diferenciar entre PDH y FAT.
Tratamiento y Seguimiento
Se pueden utilizar múltiples enfoques de tratamiento, siendo la terapia médica la más común. La extirpación quirúrgica de la glándula suprarrenal afectada es el tratamiento de elección en los TAF; sin embargo, un pequeño número de casos tienen tumores inoperables.1 En estos casos, el mitotano se puede utilizar para la adrenocorticolisis selectiva; sin embargo, este medicamento puede causar potencialmente una adrenocorticolisis completa que resulte en hipoadrenocorticismo iatrogénico.
Trilostano es un medicamento que inhibe la síntesis de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa en la corteza suprarrenal. Esto disminuye la producción de glucocorticoides, con un efecto mínimo sobre la producción de mineralocorticoides.2 Esta inhibición es reversible con la interrupción del tratamiento con trilostano. El trilostano es el medicamento de elección en casos de PDH; sin embargo, para las FAT puede mejorar la calidad de vida pero no afecta el tamaño del tumor. El trilostano se administra a una dosis inicial de 1 a 2 mg/kg VO dos veces al día con los alimentos.5 Se recomienda repetir un examen, un panel de química y una estimulación de ACTH de 10 a 14 días después de iniciar este medicamento o después de cualquier cambio de dosis. Luego se debe realizar una estimulación con ACTH en los meses 1, 3 y, a partir de entonces, cada 3 meses.1
Una estimulación con ACTH es la prueba de referencia para controlar la enfermedad de Cushing.2 Esta prueba debe realizarse entre 4 y 6 horas después de que el paciente reciba trilostano. Lo óptimo es que las concentraciones de cortisol post-ACTH estén entre 1.45 y 9.1 mcg/dl.7 Recientemente, se han realizado estudios que comparan otros métodos de monitorización con una estimulación con ACTH. El primer método se probó en el Reino Unido cuando había escasez nacional de ACTH sintética. Los resultados indicaron que un análisis de cortisol en reposo en una muestra previa a trilostano tomada justo antes de la siguiente dosis de trilostano se correlacionaba mejor con los signos clínicos que una concentración de cortisol posterior a trilostano y/o posterior a ACTH.5 Se recomienda que la concentración de cortisol previa al trilostano esté entre 1.5 y 5 mcg/dL para un control óptimo.5
También se han realizado estudios que evalúan los niveles de cortisol en reposo 3 horas después del trilostano. Se ha demostrado que el nadir de cortisol en perros es 3 horas después de recibir trilostano, lo que demuestra que un cortisol en reposo de 3 horas después de recibir trilostano es la representación más precisa de la concentración de cortisol.6 Independientemente del protocolo que se utilice, un cortisol en reposo previo a la administración de trilostano y un cortisol en reposo de 3 horas después de la administración de trilostano solo deben utilizarse en perros clínicamente sanos. Los perros que presenten signos de hipocortisolemia, incluidos anorexia, vómitos y diarrea, deben ser evaluados completamente con un estímulo de ACTH.5 Se necesitan más estudios para determinar la mejor manera de controlar la enfermedad de Cushing, pero todas las pruebas de seguimiento también deben evaluarse junto con el bienestar del paciente y los signos clínicos.
Referencias
1. Merrill, Linda y col. Hiperadrenocorticismo: enfermedad de Cushing. Medicina interna de pequeños animales para técnicos y enfermeras veterinarios, Wiley-Blackwell, Ames, IA, 2012, págs.
2. Boatright, VMD, Kate. Cómo controlar el síndrome de Cushing. DVM 360, MJH Life Sciences, 15 de noviembre de 2021, www.dvm360.com/view/how-to-manage-cushing-s-syndrome.
3. Pruebas de Diagnóstico y Monitoreo. AAHA, 2023, www.aaha.org/aaha-guidelines/2023-aaha-selected-endocrinopathies-of-dogs-and-cats-guidelines/canine-hypercortisolism-cushings-syndrome/diagnostic-testing-and-monitoring/.
4. Weir, Malcolm y col. Enfermedad de Cushing - Pruebas: VCA Animal Hospitals. Vca, vcahospitals.com/know-your-pet/cushings-disease-testing. Consultado el 14 de diciembre de 2023.
5. Fletcher, Jon M. Tratamiento y seguimiento con trilostano: ¿Ha desaparecido definitivamente la prueba de estimulación con ACTH? ISVMA.org, consultado el 12 de diciembre de 2023.
6. Macfarlane, L., et al. Cortisol pre-trilostano y post-trilostano de tres horas para controlar la terapia con trilostano en perros. PubMed Central, 4 de noviembre de 2016, consultado en diciembre de 2023.
7. Monitoreo de Cushing. www.dechra-us.com/management-areas/companion-animals/endocrinology/canine-hyperadrenocorticism/monitoring-cushings. Consultado en diciembre de 2023.
* Tenga en cuenta que las opiniones en este blog son la opinión expresa del autor (es) y no están respaldadas directamente por VETgirl.
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