Aprile 2024
By Chelsea Camiolo, BS, CVT, VTS (SAIM), BluePearl (Medicina interna)
Iperadrenocorticismo: facile da individuare, più difficile da diagnosticare
In questa VETgirl formazione continua veterinaria online blog, risolviamo il mistero su come diagnosticare la malattia di Cushing. Tutti conoscono i classici segni della malattia di Cushing: respiro affannoso, PU/PD, aspetto panciuto, pelle sottile e perdita di capelli. Ma quale esame è migliore per diagnosticarlo? Come vengono eseguiti questi test? Quale monitoraggio è suggerito una volta iniziato il trattamento? Continua a leggere mentre Chelsea risponde a queste comuni domande diagnostiche veterinarie associate alla malattia di Cushing.
È importante avere un forte sospetto della malattia di Cushing prima di sottoporla a test. È anche importante considerare il temperamento del paziente prima di scegliere con quale test diagnostico iniziare. Nessuno di questi test è accurato al 100% e i risultati possono essere influenzati da malattie o stress.
Una volta che un paziente ha presentato forti segni clinici suggestivi della malattia di Cushing, in genere, il primo passo è eseguire esami del sangue di routine, inclusi un emocromo completo, un pannello chimico e un'analisi delle urine.
L'eccessiva secrezione di glucocorticoidi provoca tipicamente un "leucogramma da stress" caratterizzato da linfopenia, eosinopenia, neutrofilia e monocitosi.1 Qualsiasi cane malato può esibire un leucogramma da stress, quindi questo da solo non è diagnostico per la malattia di Cushing. Un aumento dell'attività della fosfatasi alcalina (ALP) si nota nell'85-90% dei cani con iperadrenocorticismo.1 I cani affetti dalla malattia di Cushing possono anche presentare una lieve iperglicemia, nonché una potenziale infezione del tratto urinario dovuta all'immunosoppressione dovuta all'eccesso di glucocorticoidi nel loro sistema. Questi pazienti presenteranno anche un peso specifico delle urine inferiore a 1.020 nella maggior parte dei casi e proteinuria.
Sulla base di questi risultati, il passo successivo sarebbe quello di perseguire test diagnostici specifici per la malattia di Cushing. Esistono diverse opzioni, tra cui il rapporto cortisolo/creatinina nelle urine, il test di stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), il test di soppressione con desametasone a basse dosi, il test di soppressione con desametasone ad alte dosi e l'ACTH endogeno. Il test di soppressione del desametasone a basse dosi (LDDST) è il test di screening di scelta per la sindrome di Cushing spontanea in pazienti senza malattie concomitanti. Nei pazienti con malattie non surrenaliche, come il diabete mellito, o con sospetto di sindrome di Cushing iatrogena, è preferibile un test di stimolazione con ACTH.2
Esistono tre tipi di iperadrenocorticismo. Il primo è l’iperadrenocorticismo ipofisi-dipendente (PDH), in cui la ghiandola pituitaria ha un tumore che produce continuamente ACTH indipendentemente dalla quantità di cortisolo presente, interrompendo così il ciclo di feedback negativo. Il secondo è un tumore surrenale funzionale (FAT), in cui un tumore sulla ghiandola surrenale rilascia quantità eccessive di cortisolo, causando l’interruzione della produzione di ACTH da parte della ghiandola pituitaria, con conseguente bassa concentrazione di ACTH. Il PDH rappresenta l'80-85% dei casi di iperadrenocorticismo, di cui il 15-20% sono FAT. Il terzo tipo di iperadrenocorticismo è l'iperadrenocorticismo iatrogeno, che si verifica secondariamente alla somministrazione di glucocorticoidi. Un test di stimolazione con ACTH distinguerà tra la malattia di Addison, la malattia di Cushing e la malattia di Cushing iatrogena, ma non è in grado di distinguere il PDH dal FAT. Un LDDST può, nella maggior parte dei casi, distinguere tra PDH e FAT, ma in alcuni casi può essere necessario un test con desametasone ad alte dosi.
Rapporto cortisolo urinario:creatinina
Questo test è estremamente utile per escludere la malattia di Cushing ma non è sufficientemente specifico da poter essere utilizzato come test diagnostico. Questo test viene eseguito raccogliendo un campione di urina prelevato gratuitamente, in genere la prima urina del mattino, e inviandolo al laboratorio per la valutazione. Se il paziente è sottoposto a qualsiasi livello di stress, mostrerà un livello elevato di cortisolo nelle urine. Pertanto, il campione di urina non può essere raccolto presso la clinica veterinaria, dove i livelli di stress sono generalmente ai massimi livelli. Questo test ha un'elevata sensibilità (100%) ma una bassa specificità (22%); pertanto, un test UC:CR normale (<10) esclude la malattia di Cushing, ma un test UC:CR elevato non può essere utilizzato per confermare la diagnosi della malattia di Cushing.1
Test di stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH).
L'ACTH è un ormone prodotto naturalmente nel corpo di un animale sano. L’asse ipofisi-surrene funziona come un circuito di feedback negativo. L'ACTH è prodotto dalla ghiandola pituitaria, che poi dice alle ghiandole surrenali di rilasciare cortisolo. Una volta che il corpo ha abbastanza cortisolo nel sangue, questo attiva il feedback negativo sulla ghiandola pituitaria per smettere di produrre ACTH.
Quando si esegue una stimolazione con ACTH, si somministra ACTH sintetico e quindi si misurano i livelli di cortisolo nel sangue. L'ACTH sintetico (Cortrosyn™) viene somministrato a 5 mcg/kg IV. Originariamente, i pazienti ricevevano una fiala intera (1 mcg), ma a causa del costo e della disponibilità, la dose è stata modificata a 250 mcg/kg IV. Per questo motivo, se la prima dose viene somministrata accidentalmente al di fuori della vena, la dose può essere ripetuta. Viene raccolto un campione in una provetta con separatore di siero prima di somministrare Cortrosyn™, quindi nuovamente 5 ora dopo che il paziente ha ricevuto Cortrosyn™. L'ittero e la lipemia possono influenzare i risultati, quindi si consiglia di far digiunare i pazienti prima di eseguire questo test. Questo può essere difficile nei pazienti diabetici, nel qual caso è a discrezione del medico.
Se i livelli di cortisolo sono entrambi <1 mcg/dL, il che significa che le ghiandole surrenali non rilasciano cortisolo in risposta all'ACTH somministrato, è diagnostico un ipoadrenocorticismo, noto anche come morbo di Addison. Risultati post-ACTH superiori a 22 mcg/dL sono diagnostici per la malattia di Cushing.3 Se il paziente è affetto dalla malattia di Cushing iatrogena, il pre-campione sarà tipicamente compreso tra 1 e 5 mcg/dL, con un aumento minimo o nullo nel post-campione. Gli svantaggi di questo test includono il fatto che esiste un'ampia zona grigia di 6-22 ug/dL, il che significa che se i risultati rientrano in tale area, esiste ancora la possibilità che questi pazienti abbiano la malattia di Cushing. Poiché questo test può essere influenzato dallo stress, è difficile determinare se i risultati indicano che il paziente sta diventando cushingoide o se quel giorno era semplicemente stressato. I test di stimolazione con ACTH hanno una sensibilità del 60-85% e una specificità dell'85-90% e questo test manca di sensibilità nei cani con tumori surrenali, risultando in un falso negativo nel 41% dei casi.3 Sebbene uno stimolo ACTH possa essere influenzato dallo stress, lo è meno di un LDDST. È anche meno influenzato da malattie concomitanti, il che lo rende un’opzione migliore per i pazienti con diabete mellito. Si dovrebbe prendere in considerazione una stimolazione con ACTH anche se il LDDST risulta negativo, ma si sospetta ancora fortemente la malattia di Cushing, e viceversa. Se è stata esclusa la malattia di Cushing iatrogena, è necessario eseguire un LDDST.
Test di soppressione con desametasone a basso dosaggio
L'LDDST valuta il circuito di feedback negativo dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPAA).1 Il desametasone viene somministrato EV alla dose di 0.01 mg/kg. Questa dose non può essere ripetuta se somministrata al di fuori della vena, poiché può influenzare i risultati. I campioni del separatore di siero vengono raccolti prima della somministrazione del desametasone e poi 4 e 8 ore dopo il desametasone. Questo test ha una sensibilità del 90-95% nei cani con PDH e di circa il 100% in quelli con FAT. Tuttavia, poiché altre malattie possono influenzare l'HPAA, la specificità è bassa, pari al 40-50%.1 Questo test è fortemente influenzato dallo stress e dalle malattie concomitanti, portando ad un alto tasso di falsi positivi. Per questo motivo, i pazienti ad alto stress dovrebbero prima essere testati utilizzando uno stimolo ACTH. Il digiuno non è necessario; tuttavia, la lipemia può influenzare i risultati.3
Nei cani normali, la somministrazione di desametasone dovrebbe sopprimere la secrezione di ACTH dall'ipofisi, provocando una diminuzione della concentrazione di cortisolo a meno di 1.4 mcg/dL 8 ore dopo la somministrazione.1 Nei cani affetti dalla malattia di Cushing, la somministrazione di desametasone avrà un effetto minimo e le concentrazioni di cortisolo rimarranno elevate. Un campione di 8 ore >1.4 mcg/dL è coerente con la diagnosi di iperadrenocorticismo ed è possibile procedere con la differenziazione di PDH e FAT.3
La malattia di Cushing diminuisce o annulla completamente il ciclo di feedback negativo perché la concentrazione di cortisolo nel corpo è sempre elevata. Se il paziente ha PDH, il circuito di feedback negativo viene ridotto con conseguente leggera diminuzione dei livelli di cortisolo a 4 o 8 ore rispetto alla concentrazione basale. Nei pazienti con FAT, il circuito di feedback negativo è completamente assente, con conseguente assenza di diminuzione del cortisolo in nessuno dei campioni successivi.4 Pertanto, è possibile utilizzare due criteri diversi per diagnosticare la PDH. Il risultato a 4 ore è <1.4 mcg/dL oppure il risultato a 4 o 8 ore è <50% della concentrazione basale di cortisolo. Fino al 35% dei cani affetti da PDH non soddisfa almeno uno di questi criteri, quindi il mancato rispetto di questi criteri non diagnostica automaticamente un FAT. Se nessuno dei criteri per la PDH è soddisfatto, è necessario eseguire ulteriori esami diagnostici; questi possono includere un'ecografia addominale per individuare un tumore surrenale, un test di soppressione con desametasone ad alte dosi e/o un ACTH endogeno.
Test di soppressione del desametasone ad alte dosi, ACTH endogeno
Un HDDST viene eseguito in modo simile a un LDDST, tuttavia la dose di desametasone è più elevata pari a 0.1 mg/kg IV. Questo test può identificare il 15% in più di cani con PDH rispetto a LDDST.1 Occasionalmente, il circuito di feedback negativo nei cani con PDH è più resistente e può richiedere una dose più elevata di desametasone per abbassare i livelli di cortisolo. Se la concentrazione di cortisolo rimane elevata dopo un HDDST, è molto probabile che si tratti di FAT.
L'ACTH endogeno è la concentrazione di ACTH prodotta naturalmente nel corpo. In genere, un paziente con PDH avrà una maggiore concentrazione di ACTH nel proprio sistema e un paziente con FAT avrà una concentrazione ridotta di ACTH.4 Questo test è limitato dal fatto che alcuni casi di malattia di Cushing possono avere livelli di ACTH nell'intervallo normale.1 È anche difficile raccogliere ed elaborare questi campioni. I campioni vengono ottenuti utilizzando una provetta EDTA, centrifugando immediatamente il campione, separando il plasma EDTA dai globuli rossi e congelando il campione. Questo deve essere spedito congelato e non può arrivare se non parzialmente scongelato. Questo test non è diagnostico per la malattia di Cushing e viene utilizzato solo per differenziare tra PDH e FAT.
Trattamento e monitoraggio
Possono essere utilizzati molteplici approcci terapeutici, di cui la terapia medica è la più comune. La rimozione chirurgica della ghiandola surrenale colpita è il trattamento di scelta nei FAT, tuttavia, un piccolo numero di casi presenta tumori inoperabili.1 In questi casi, il mitotano può essere utilizzato per l'adrenocorticolisi selettiva, tuttavia, questo farmaco può potenzialmente causare adrenocorticolisi completa con conseguente ipoadrenocorticismo iatrogeno.
Il trilostano è un farmaco che inibisce la sintesi della 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi nella corteccia surrenale. Ciò diminuisce la produzione di glucocorticoidi, con un effetto minimo sulla produzione di mineralcorticoidi.2 Questa inibizione è reversibile con la sospensione del trilostano. Il trilostano è il farmaco di scelta nei casi di PDH, tuttavia, per i FAT può migliorare la qualità della vita ma non influisce sulle dimensioni del tumore. Il trilostano viene somministrato a una dose iniziale di 1-2 mg/kg PO BID con il cibo.5 Si consiglia di ripetere un esame, un pannello chimico e una stimolazione dell'ACTH da 10 a 14 giorni dopo l'inizio di questo farmaco o dopo qualsiasi modifica del dosaggio. Una stimolazione con ACTH dovrebbe quindi essere eseguita ai mesi 1, 3 e successivamente ogni 3 mesi.1
La stimolazione dell'ACTH è il test gold standard per il monitoraggio della malattia di Cushing.2 Questo test deve essere eseguito 4-6 ore dopo che il paziente ha ricevuto il trilostano. Le concentrazioni di cortisolo post-ACTH dovrebbero essere ottimali tra 1.45 e 9.1 mcg/dL.7 Recentemente sono stati condotti studi che hanno confrontato altri metodi di monitoraggio con uno stimolo con ACTH. Il primo metodo è stato testato nel Regno Unito quando si registrava una carenza nazionale di ACTH sintetico. I risultati hanno indicato che un'analisi del cortisolo a riposo su un campione pre-trilostano prelevato subito prima della dose successiva di trilostano era correlata meglio con i segni clinici rispetto a una concentrazione di cortisolo post-trilostano e/o post-ACTH.5 Si raccomanda che la concentrazione di cortisolo pre-trilostano sia compresa tra 1.5 e 5 mcg/dL per un controllo ottimale.5
Sono stati condotti anche studi che hanno valutato i livelli di cortisolo a riposo post-trilostano a 3 ore. È stato dimostrato che il nadir del cortisolo nei cani è 3 ore dopo la somministrazione di trilostano, dimostrando che un cortisolo a riposo post-trilostano di 3 ore è la rappresentazione più accurata della concentrazione di cortisolo.6 Indipendentemente dal protocollo utilizzato, un cortisolo a riposo pre-trilostano e un cortisolo a riposo post-trilostano per 3 ore devono essere utilizzati solo su cani clinicamente sani. I cani che mostrano segni di ipocortisolemia, tra cui anoressia, vomito e diarrea, dovrebbero essere valutati completamente utilizzando uno stimolo ACTH.5 Sono necessari ulteriori studi per determinare il modo migliore per monitorare la malattia di Cushing, ma tutti i test di monitoraggio dovrebbero essere valutati insieme al benessere del paziente e ai segni clinici.
Riferimenti
1. Merrill, Linda et al. Iperadrenocorticismo: malattia di Cushing. Medicina interna per piccoli animali per tecnici e infermieri veterinari, Wiley-Blackwell, Ames, IA, 2012, pp. 26–29.
2. Boatright, VMD, Kate. Come gestire la sindrome di Cushing. DVM 360, MJH Life Sciences, 15 novembre 2021, www.dvm360.com/view/how-to-manage-cusshing-s-syndrome.
3. Test diagnostici e monitoraggio. AAHA, 2023, www.aaha.org/aaha-guidelines/2023-aaha-selected-endocrinopathies-of-dogs-and-cats-guidelines/canine-hypercortisolism-cushings-syndrome/diagnostic-testing-and-monitoring/.
4. Weir, Malcolm et al. Malattia di Cushing – Test: ospedali per animali VCA. Vca, vcahospitals.com/know-your-pet/cusshings-disease-testing. Accesso effettuato il 14 dicembre 2023.
5. Fletcher, Jon M. Trattamento e monitoraggio del trilostano: il test di stimolazione dell'ACTH è andato per sempre? ISVMA.org, accesso il 12 dicembre 2023.
6. Macfarlane, L., et al. Cortisolo pre-trilostano e post-trilostano a tre ore per monitorare la terapia con trilostano nei cani. PubMed Central, 4 novembre 2016, accesso dicembre 2023.
7. Monitoraggio della sindrome di Cushing. www.dechra-us.com/management-areas/companion-animals/endocrinology/canine-hyperadrenocorticism/monitoring-cushings. Accesso dicembre 2023.
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