犬におけるレフルノミドの安全性と有効性

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今日では VETgirl オンライン獣医学継続教育 ポッドキャストでは、犬におけるレフルノミドの安全性と有効性を検討します。 レフルノミドは、一部の臨床医が日常的に使用している薬剤である一方、使用経験が限られている、あるいはまったく使用したことがない臨床医もいるように思えます。 どのカテゴリーに該当するとしても、心配する必要はありません。 今日は、この薬に関するいくつかの基本情報と、その使用を評価した最近の後ろ向き研究を確認します。 レフルノミドは、免疫介在性溶血性貧血(IMHA)、免疫介在性多発性関節炎(IMPA)、中枢神経の免疫介在性疾患などを含むがこれらに限定されない、犬のさまざまな免疫介在性疾患の治療に使用される免疫抑制薬です。システム(CNS)、および炎症性腸疾患(IBD)。 ピリミジンの合成を阻害し、それによってリンパ球の増殖を阻害することによって作用します (Plumb)。 過去の研究では、この薬剤を 3 ~ 4 mg/kg/日の開始用量で評価し、この用量で陽性反応率が示されました (Gregory、Colopy、福島)。

「」と題されたこの研究では、犬におけるレフルノミドの安全性と有効性に関する後ろ向き研究佐藤らは、92年間にわたってレフルノミドで治療された20頭の犬を調査した。 コロラド州立大学獣医学部附属病院。 著者らは、その期間中にレフルノミドを処方された犬の医療記録検索を実施し、フォローアップが不十分な犬は除外した。 記録は、シグナル伝達、体重と表面積、レフルノミドの処方の適応、処方の開始量と漸減量、治療期間、他の処方薬、治療に対する反応、有害事象について評価されました。 著者らは、有害事象を臨床的変化(例、嗜眠、食欲不振、嘔吐、下痢、咳、出血、その他)、非血液疾患に対して治療前および治療後のCBCが利用可能である場合の血液学的変化、および肝毒性と定義した。 グルココルチコイドの新規投与量または増量投与を受けた患者は、肝毒性の分析から除外された。 治療に対する陽性反応の定義は、基礎疾患によって異なります。

では、この薬を処方されていたのは誰でしょうか? 研究者の対象基準に適合した92頭の犬のうち、年齢中央値は7歳、体重中央値は23.7kgでした。 合計 32 の品種分類が示され、最も一般的な基礎疾患は降順で、IMPA、IMTP、IMHA、IBD、IMHA および IMTP (例、エバンス症候群)、汎血球減少症、血管炎、免疫介在性好中球減少症、ぶどう膜炎、および皮膚炎でした。組織球症。 過去の研究では、この薬剤を 3 ~ 4 mg/kg/日の開始用量で評価していたことを思い出してください。これは、以前は一般的な製剤で推奨されていた用量でもありました (Plumb)。 しかし、この研究では、研究者らは開始用量の中央値が1.7 mg/kg/日であり、範囲が0.8~4.3 mg/kg/日であることを発見しました。 これは大部分の犬で補助療法として使用されており、最も一般的にはプレドニゾロン療法に追加されていました。

処方された用量の中央値が以前の研究よりも低かったことを知っていると、レフルノミドがどれほど優れた効果を発揮したか疑問に思うかもしれません。 51%の犬では、観察期間中にレフルノミドの投与が中止されました。 そのうち約半数は基礎疾患の寛解によるもので、これは素晴らしいことです。 さらに 25% は、基礎疾患の重症度による安楽死または死亡によるものでした。 つまり、残りの 13% は副作用のため投薬が中止され、残りの 11% は効果がなかったため投薬が中止されました。 言い換えれば、この集団の犬の 8.7 分の XNUMX 弱には、この療法に対して副作用がみられるか、反応が見られなかったということになります。 全人口の合計 XNUMX% に、レフルノミドに続発する可能性があると考えられる臨床的変化が見られました。

それでは、どのような有害事象があったのでしょうか? この薬を使用する際に飼い主に注意すべきことは何ですか? 副作用が発生した8頭の犬のうち、3頭の犬で治療開始から3週間以内に急性の下痢が観察されました。 中止または用量の減量により、2 名全員で下痢が解消し、当時、すべての患者は他の治療も受けていました。 別の3頭の犬は治療後6週間以内に無気力になったと報告されましたが、これも治療を中止すると解消したと報告されました。 興味深いことに、20頭の犬が治療開始から3~3週間以内に原因不明の出血を発症しました。 XNUMX 人全員が血便を発症し、XNUMX 人は同時に血尿を、もう XNUMX 人は斑状出血を同時に発症しました。 クロピドグレルを同時に投与されていたのは XNUMX 頭だけであり、これら XNUMX 頭の犬の診断検査では出血の別の原因は特定できませんでした。 クロピドグレルを投与された犬は、出血時にレフルノミドとクロピドグレルの両方を中止し、兆候は解消されました。 XNUMX週間後にクロピドグレルを再開した後も症状は再発しなかった。

著者らは、レフルノミドの使用の結果として生じる潜在的な血液学的異常についても調査した。 合計 31 頭の犬が非血液疾患を患っており、ベースラインおよび治療後に CBC 検査が行われたため、これらの犬は血液学的副作用の分析に含めることができました。 治療開始から31週間後にCBCを行ったところ、2頭のうち50頭が軽度の血小板減少症を発症し、XNUMX頭とも用量をXNUMX%減量した後に血小板が正常化した。 治療後にXNUMX回目のCBCを行った犬では、血液障害の証拠が見られた犬はいませんでした。 さらに、どの犬にも貧血や好中球減少症は認められませんでした。

最後に、肝毒性の評価基準を満たした 16 頭の犬のうち、治療開始 1 週間後に ALT と ALP の増加が見られたのは 2 頭だけでした。 著者らは、肝毒性を、基準範囲を超えるALTまたはALPの新たな増加、または値がすでに上昇している場合はベースラインと比較して2倍の増加として定義しました。 上昇を示した 50 頭の犬では、レフルノミドの用量を 2.9% 減量した後、ALT が正常化し、ALP が減少しました。 副作用を発症した犬と発症しなかった犬の間に何か違いがあるのか​​と疑問に思われるかもしれません。 言い換えれば、この治療法を処方するかどうかの決定に影響を与える可能性のある、特定可能な患者の危険因子が見つかったかどうかということです。 要するに、答えはノーです! 年齢、性別、品種、体重、体表面積には、群間に有意差は見られませんでした。 しかし、著者らは、処方された用量の中央値が副作用のある群の方がそうでない群よりも有意に高く、1.6 mg/kg/日と比較して70.5 mg/kg/日の差があったことを発見した。 しかし、治療効果はどうでしょうか? レフルノミドは効果がありましたか?効果がある場合、投与量は重要でしたか? 著者らが治療反応を評価できた犬では、合計 XNUMX% の犬がレフルノミドに対して明らかな陽性反応を示したことがわかりました。 興味深いことに、反応した犬と反応しなかった犬で使用したレフルノミドの用量には有意差はありませんでした。

著者らは、研究のいくつかの重要な限界について説明しています。 XNUMX つは、遡及的な設計であるため、再検査や臨床検査のばらつきにより、毒性の本当の発症を定義することが困難であったことです。 著者らは、対象となる犬の数が少ないこと、特に肝毒性と治療への反応について評価された犬の数が少ないこと、多くの犬における他の薬物の併用、テリフルノミド(レフルノミドの活性代謝物であり、人々の中で監視されています)。

それでは、この VETgirl ポッドキャストから何を得ることができるでしょうか? レフルノミドは、犬のさまざまな免疫介在性疾患の治療法としてもう一つの効果的な選択肢であるようであり、この研究では全体の陽性反応率が 70% 以上でした。 しかし、レフルノミドの 2 mg/kg/日という低用量の開始用量は、以前に発表された 3 ~ 4 mg/kg/日の高用量と比較して、より安全であり、同様の有効性を示す可能性があります。 しかし、この研究の著者らは、犬の数が少ないことと研究の遡及的性質を考慮すると、この薬の安全性と有効性、そして最適な投与量の推奨をより明確に特徴付けるためには、より大規模な前向き研究が正当化されることを強調しています。 この研究集団で指摘された興味深い副作用は原因不明の出血であり、これは VETgirl がこの薬剤の中止を考慮する必要があると考えられます。

参照:
1. 佐藤 M、Veir JK、Legare M、他。 犬におけるレフルノミドの安全性と有効性に関する後ろ向き研究。 J Vet Intern Med 2017;31:1502-1507。
2. プラム D. 動物用医薬品ハンドブック。 第6版アイオワ州エイムズ:アイオワ州立大学出版局、2008 年。
3. グレゴリー CR、スチュワート A、スタージェス B、他。 レフルノミドは、従来の治療法に反応しない犬の自然に発生する免疫介在性疾患や炎症性疾患を効果的に治療します。 移植プロセス 1998;30:4143–4148。
4. Colopy SA、Baker TA、Muir P. 犬の免疫介在性多発性関節炎の治療に対するレフルノミドの有効性: 14 例 (2006 ~ 2008 年)。 J Am Vet Med Assoc 2010;236:312–318。
5. 福島和也、江口直也、大野和也、他15頭のミニチュアダックスフントにおける難治性炎症性結腸直腸ポリープの治療に対するレフルノミドの有効性。 J Vet Med Sci 2016;78:265–269。

略語:
ALT – アラニンアミノトランスフェラーゼ
CBC – 全血球計算
CNS – 中枢神経系
IBD – 炎症性腸疾患
IMHA – 免疫介在性溶血性貧血
IMPA – 免疫介在性多発性関節炎
ITP – 免疫介在性血小板減少症

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