2021年5月

獣医学における抗真菌療法 – 過去、現在、未来

博士による アンドリュー・ハンツリチェック、MS、DACVIM | MiraVista 診断、インディアナ州インディアナポリス

侵襲性真菌感染症(IFI)は、獣医学および人間の医学において重要性を増しています。 これは、風土病の地理的範囲の拡大、抗真菌耐性の出現、免疫抑制人口の増加によるものです。 侵襲性真菌感染症は、環境感染性二形性真菌(ブラストミセス属、ヒストプラズマ属、コクシジオイデス属)、酵母菌(クリプトコッカス属およびカンジダ属)またはカビによって引き起こされます。 アスペルギルスは一般的な病原性カビであり、日和見カビは通常、ヒアロヒホ真菌症、フェオヒホ真菌症、接合真菌症、および真菌性真菌腫といういくつかのカテゴリーのいずれかに分類されます。

アンホテリシン B は生命を脅かす IFI に使用され、アゾールは軽度から中等度の疾患またはアンホテリシン B 療法後の (ステップダウン) 治療に使用されます。 これらには、第一世代の薬であるイトラコナゾールとフルコナゾールと、第二世代の薬であるポサコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾールが含まれます。 フルコナゾールとイトラコナゾールは獣医学で最も頻繁に使用され、ボリコナゾールとポサコナゾールは侵入性のカビのために、またはイトラコナゾールまたはフルコナゾールによる治療が失敗した場合の救済療法として予約されています。 獣医学種におけるイサブコナゾールに関するデータは入手できません。

抗真菌薬を選択する際には、少なくとも 5 つの重要な考慮事項があります。
1. 抗真菌スペクトル – 薬物に対する生物の感受性
2. 組織浸透 - 感染部位
3. 安全性プロファイル – 薬物の副作用
4. 製剤 – 投与経路
5. 医薬品のコスト – 手頃な価格

VETgirl 抗真菌療法チャート アンドリュー・ハンツリチェク博士
アゾールの薬物動態と副作用
アゾールは真菌の CYP-450 酵素を阻害することで作用し、真菌の細胞膜の完全性にとって不可欠なエルゴステロールの生成を阻害します。 アゾールは哺乳動物の代謝酵素 CYP-450 の阻害をそれほど引き起こしませんが、多くの潜在的な薬物間相互作用 (DDI) を引き起こすには十分です。 アゾールの同時投与は代謝を著しく低下させ、アミトリプチリン、アムロジピン、ベンゾジアゼピン、シサプリド、コルチコステロイド、シクロスポリン、イベルメクチン、マクロライド系抗生物質の血中濃度を上昇させる可能性があります。 ほとんどのアゾールは肝臓で代謝され、肝機能が低下すると毒性が発生する可能性が高くなります。 アゾールの主な副作用は肝毒性であり、治療中は肝酵素を監視する必要があります。 血管炎による皮膚病変も報告されており、イトラコナゾールで最も一般的です。1 イトラコナゾールの副作用は、イトラコナゾールの血中濃度を治療薬でモニタリングすることでほとんど回避できます (下記を参照)。

アゾールの抗真菌活性は、血中濃度を最小発育阻止濃度 (AUC/MIC) に対してプロットしたときの曲線下面積によって決定されます。 これは、頻度ではなく、XNUMX 日の投与量 (mg/kg/日) が最も重要であることを意味します。 したがって、フルコナゾールとイトラコナゾールは、犬と猫に XNUMX 日 XNUMX 回または XNUMX 回投与できます。

フルコナゾール
フルコナゾールは比較的小さな分子であり、タンパク質結合が低いため、CNS や眼などの免疫保護部位への浸透が向上します。 食事中または空腹時に投与でき、制酸薬と同時に投与することもできます。 いくつかのサイズの FDA ジェネリック錠剤 (50、100、200 mg) と溶液により、フルコナゾールは手頃な価格の選択肢になります。 フルコナゾールは生体利用効率が高いですが、最近の集団ベースの薬物動態研究では血中濃度のばらつきが大きいことが判明しました 2。このことは、治療薬のモニタリングが臨床的に有用である可能性を示唆しています。 ヒストプラズマ、ブラストミセス、コクシジオイデスなどの二形性真菌は、フルコナゾールと比較してイトラコナゾールに対して著しく感受性が高くなります。 固有の耐性に加えて、フルコナゾールに対する後天的な耐性も報告されています。 フルコナゾールはほとんど変化せずに尿中に排泄されるため、尿路の真菌感染症に最適です。 腎臓病の場合は投与量を減らす必要がある場合があります。 フルコナゾールはクリプトコッカス症の治療薬として選択され、コクシジオイデス症(バレー熱)の治療薬として最も一般的に使用されています。 イトラコナゾールが許容されない場合、ヒストプラズマ症やブラストミシス症の治療にも使用できます。 フルコナゾールはアスペルギルスなどのカビには効果がありません。

イトラコナゾール
フルコナゾールと比較して、イトラコナゾールはより大きな分子であり、タンパク質結合性が高く、免疫保護部位の濃度が比較的低くなります。 脂溶性が高いため、脂肪の多い食事と一緒にカプセルの吸収が高まります。 対照的に、溶液は食事と一緒に、または空腹時に与えることができます。 吸収は酸性の胃環境に依存しており、制酸薬の同時投与により低下します。 経口バイオアベイラビリティを促進するために、イトラコナゾール溶液には可溶化剤 (シクロデキストリン) が含まれており、カプセルには薬剤でコーティングされた球が含まれています。 配合されたイトラコナゾールにはこれらの重要な不活性成分が欠如しており、GI 吸収が非常に低いため、配合された薬剤の血中濃度は一貫して治療量以下になります。 FDA 承認薬を使用する場合でも、動物間の消化管吸収にはかなりのばらつきがあります 3。このことは、用量依存性の副作用や既知の治療用血中濃度と合わせて、イトラコナゾール治療薬モニタリングの使用を裏付けています。 イトラコナゾールの血中濃度は、クロマトグラフィー質量分析法またはバイオアッセイによって測定できます。 バイオアッセイは、研究室での真菌の増殖の阻害を測定することにより、血液の抗真菌活性を測定します。 イトラコナゾールと活性代謝物 (ヒドロキシイトラコナゾール) を測定できるという利点があり、大幅に安価です。 クロマトグラフィー分光分析には、他の抗真菌薬の同時投与の影響を受けないという利点がありますが、かなり高価であり、すべての活性代謝物を測定できるわけではありません。

小型動物の場合、イトラコナゾール溶液が望ましくない場合は、FDA 承認のカプセルを開けて柔らかい餌の上に置くか、より小さなカプセルに入れることができます。 さらに、100 mg カプセルを 4 日おきに投与すると、猫において治療上の血中濃度が達成されることが示されています。5 FDA 承認のジェネリック イトラコナゾール カプセルは、本質的に Sporanox® カプセルと同等であり、大幅なコスト削減を実現します。6、10 溶液の投与が可能である場合, イトラファンゴール®(エランコ、XNUMX mg/ml)は猫の皮膚糸状菌症の治療薬として承認されています。 これは先発品 (Sporanox®) と同等であり、犬や猫の IFI の治療に適応外で使用できます。 FDA が承認したジェネリック イトラコナゾール溶液には Sporanox® 溶液と同一の成分リストがありますが、犬や猫については公開されている薬物動態データが利用できません。

VETgirl 抗真菌療法チャート アンドリュー・ハンツリチェク博士の投与チャート

ポサコナゾールとボリコナゾール
ポサコナゾールとボリコナゾールは、敬意を表して次世代のイトラコナゾールとフルコナゾールです。 これらはカビに対する活性範囲が拡大しており、人間の侵入性カビまたはカンジダ症の予防または治療用として FDA に承認されています。 犬と猫では、ポサコナゾールとボリコナゾールがアスペルギルス症を含む侵入性カビ感染症の治療に使用されてきましたが、結果はまちまちです。 ポサコナゾールとボリコナゾールはどちらもヒストプラズマ、ブラストミセス、コクシジオイデス、クリプトコッカスに対して効果があり、イトラコナゾールやフルコナゾールによる治療が失敗した場合の救済療法として使用できます。 FDA が承認したジェネリック製剤が入手できるようになったことで、これらの医薬品はより手頃な価格になりました。 ポサコナゾールは、小型犬や猫に最適な溶液 (40 mg/ml) として、また犬 (100 kg 以上) には 15 日おきに投与できる徐放性錠剤 (40 mg) として入手できます。 ボリコナゾールは、猫と小型犬に最適な溶液 (50 mg/ml) と、中大型犬に最適な錠剤 (200 mg および XNUMX mg) として入手できます。

アムホテリシンB
腎毒性はアムホテリシン B の用量制限特性です。新しい脂質またはリポソームカプセル化製剤 (Abelcet® または Ambisome®) は腎毒性が低いため、耐用量が高くなります。 アムホテリシンは殺菌作用があり、すぐに治療薬濃度に達します。 最大血中濃度 (Cmax) によって抗真菌活性が決まります。 したがって、隔日または週 3 日 (月、水、金) で IV 投与されます。 動物は、アムホテリシン B を投与する前に十分に水分補給する必要があります。 毎回の投与前に、腎臓の値と血中電解質(Na、K、Cl)をチェックする必要があります。 猫では最大 12 mg/kg、犬では 24 mg/kg までの累積用量が推奨されますが、より低い用量でも有益な場合があります。 リポソーム製剤は、一度再構成すると、冷蔵保存し、バイアルから無菌的に薬剤を取り出した場合、少なくとも 1 週間は保存できます。 アゾールの同時投与によるアムホテリシン-bの拮抗作用に関しては、矛盾したデータがあります。 このことと、同時投与が有益であるという証拠が不足しているため、アムホテリシンの後にアゾール(ステップダウン)治療を行うが、XNUMX つの薬剤を同時に投与しないことが推奨されます。

VETgirl の抗真菌療法についてアンドリュー・ハンツリチェック博士が言及