Abril de 2024
By Chelsea Camiolo, BS, CVT, VTS (SAIM), BluePearl (Medicina Interna)
Hiperadrenocorticismo: fácil de detectar, mais difícil de diagnosticar
Neste curso Garota veterinária educação continuada veterinária online blog, eliminamos o mistério de como diagnosticar a doença de Cushing. Todo mundo conhece os sinais clássicos da doença de Cushing: respiração ofegante, UP/PD, aparência barriguda, pele fina e queda de cabelo. Mas qual teste é melhor para diagnosticar? Como esses testes são realizados? Que monitoramento é sugerido após o início do tratamento? Continue lendo enquanto Chelsea responde a essas perguntas comuns de diagnóstico veterinário associadas à doença de Cushing.
É importante ter uma forte suspeita da doença de Cushing antes de fazer o teste. Também é importante considerar o temperamento do paciente antes de escolher com qual teste diagnóstico começar. Nenhum desses testes é 100% preciso e os resultados podem ser afetados por doenças ou estresse.
Depois que um paciente apresenta fortes sinais clínicos sugestivos da doença de Cushing, normalmente, o primeiro passo é realizar exames de sangue de rotina, incluindo hemograma completo, painel químico e exame de urina.
A secreção excessiva de glicocorticóides normalmente resulta em um “leucograma de estresse” caracterizado por linfopenia, eosinopenia, neutrofilia e monocitose.1 Qualquer cão doente pode apresentar um leucograma de estresse, de modo que por si só não é diagnóstico da doença de Cushing. Um aumento na atividade da fosfatase alcalina (ALP) é observado em 85-90% dos cães com hiperadrenocorticismo.1 Cães com doença de Cushing também podem apresentar hiperglicemia leve, bem como uma potencial infecção do trato urinário devido à imunossupressão do excesso de glicocorticóides em seu sistema. Esses pacientes também terão gravidade específica da urina inferior a 1.020 na maioria dos casos e proteinúria.
Com base nestes resultados, o próximo passo seria realizar testes diagnósticos específicos para a doença de Cushing. Existem múltiplas opções, incluindo relação cortisol:creatinina na urina, teste de estimulação com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), teste de supressão de dexametasona em dose baixa, teste de supressão de dexametasona em dose alta e ACTH endógeno. O teste de supressão com dexametasona em dose baixa (LDDST) é o teste de triagem de escolha para a síndrome de Cushing espontânea em pacientes sem doença concomitante. Em pacientes com doenças não adrenais, como diabetes mellitus, ou suspeita de síndrome de Cushing iatrogênica, é preferível um teste de estimulação com ACTH.2
Existem três tipos de hiperadrenocorticismo. O primeiro é o hiperadrenocorticismo dependente da hipófise (PDH), no qual a glândula pituitária tem um tumor que produz continuamente ACTH, independentemente da quantidade de cortisol presente, interrompendo assim o ciclo de feedback negativo. O segundo é um tumor adrenal funcional (FAT), no qual um tumor na glândula adrenal libera quantidades excessivas de cortisol, fazendo com que a glândula pituitária pare de produzir ACTH, resultando em uma baixa concentração de ACTH. A PDH é responsável por 80-85% dos casos de hiperadrenocorticismo, dos quais 15-20% são FAT. O terceiro tipo de hiperadrenocorticismo é o hiperadrenocorticismo iatrogênico, que ocorre secundário à administração de glicocorticóides. Um teste de estímulo com ACTH diferenciará entre doença de Addison, doença de Cushing e doença de Cushing iatrogênica, mas não poderá distinguir PDH de FAT. Um LDDST pode, na maioria dos casos, diferenciar entre PDH e FAT, mas em alguns casos pode ser necessário um teste de dexametasona em altas doses.
Razão Cortisol:Creatinina na Urina
Este teste é extremamente útil para descartar a doença de Cushing, mas não é específico o suficiente para ser usado como teste diagnóstico. Este teste é realizado coletando uma amostra grátis de urina, normalmente a primeira urina da manhã, e enviando-a ao laboratório para avaliação. Se o paciente estiver sob algum estresse, ele apresentará cortisol elevado na urina. Portanto, a amostra de urina não pode ser coletada na clínica veterinária, onde os níveis de estresse são normalmente mais elevados. Este teste tem alta sensibilidade (100%), mas baixa especificidade (22%); assim, um teste UC:CR normal (<10) exclui a doença de Cushing, mas um UC:CR elevado não pode ser usado para confirmar o diagnóstico da doença de Cushing.1
Teste de estimulação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)
ACTH é um hormônio produzido naturalmente no corpo de um animal saudável. O eixo hipófise-adrenal funciona como um ciclo de feedback negativo. O ACTH é produzido pela glândula pituitária, que então instrui as glândulas supra-renais a liberar cortisol. Uma vez que o corpo tenha cortisol suficiente no sangue, isso ativa o feedback negativo na glândula pituitária para parar de produzir ACTH.
Ao realizar uma estimulação com ACTH, você administra ACTH sintético e, em seguida, mede os níveis de cortisol no sangue. O ACTH sintético (Cortrosyn™) é administrado na dose de 5mcg/kg IV. Originalmente, os pacientes recebiam 1 frasco completo (250 mcg), mas devido ao custo e disponibilidade, a dose foi modificada para 5 mcg/kg IV. Por isso, se a primeira dose for administrada acidentalmente fora da veia, a dose pode ser repetida. Uma amostra do tubo separador de soro é coletada antes da administração de Cortrosyn™ e, novamente, 1 hora após o paciente receber o Cortrosyn™. Icterícia e lipemia podem afetar os resultados, por isso é recomendado que os pacientes estejam em jejum antes de realizar este teste. Isto pode ser difícil em pacientes diabéticos, caso em que fica a critério do médico.
Se os níveis de cortisol forem <1 mcg/dL, o que significa que as glândulas supra-renais não liberaram cortisol em resposta ao ACTH administrado, é diagnóstico de hipoadrenocorticismo, também conhecido como doença de Addison. Resultados pós-ACTH superiores a 22 mcg/dL são diagnósticos para doença de Cushing.3 Se o paciente tiver doença de Cushing iatrogênica, a pré-amostra normalmente estará entre 1-5 mcg/dL, com pouco ou nenhum aumento na pós-amostra. As desvantagens deste teste incluem o fato de que existe uma grande zona cinzenta de 6-22 ug/dL, o que significa que se os resultados estiverem dentro dessa área, ainda há uma chance de esses pacientes terem doença de Cushing. Como esse teste pode ser afetado pelo estresse, é difícil determinar se os resultados indicam que o paciente está caminhando para se tornar cushingoide ou se ele estava apenas estressado naquele dia. Os testes de estimulação com ACTH têm sensibilidade de 60-85% e especificidade de 85-90%, e este teste carece de sensibilidade em cães com tumores adrenais, resultando em falso negativo em 41% dos casos.3 Embora um estímulo ACTH possa ser afetado pelo estresse, ele é menos afetado do que um LDDST. Também é menos afetado por doenças concomitantes, o que o torna uma melhor opção para pacientes com diabetes mellitus. Uma estimulação com ACTH também deve ser considerada se o LDDST for negativo, mas a doença de Cushing ainda for fortemente suspeita e vice-versa. Um LDDST deve ser realizado se a doença de Cushing iatrogênica tiver sido descartada.
Teste de Supressão de Dexametasona em Baixa Dose
O LDDST avalia o ciclo de feedback negativo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPAA).1 A dexametasona é administrada por via intravenosa na dose de 0.01 mg/kg. Esta dose não pode ser repetida se for administrada fora da veia, pois pode afetar os resultados. Amostras do separador de soro são coletadas antes da administração da dexametasona e depois 4 e 8 horas após a dexametasona. Este teste tem sensibilidade de 90-95% em cães com PDH e aproximadamente 100% naqueles com FATs. No entanto, como outras doenças podem afectar o HPAA, a especificidade é baixa, 40-50%.1 Este teste é altamente afetado pelo estresse e doenças concomitantes, levando a uma alta taxa de falsos positivos. Por causa disso, pacientes sob alto estresse devem primeiro ser testados com um estímulo de ACTH. O jejum não é necessário; no entanto, a lipemia pode afetar os resultados.3
Em cães normais, a administração de dexametasona deve suprimir a secreção de ACTH das glândulas pituitárias, fazendo com que a concentração de cortisol diminua para menos de 1.4 mcg/dL 8 horas após a administração.1 Em cães com doença de Cushing, a administração de dexametasona terá efeito mínimo e as concentrações de cortisol permanecerão elevadas. Uma amostra de 8 horas >1.4 mcg/dL é consistente com o diagnóstico de hiperadrenocorticismo, e você pode prosseguir com a diferenciação de PDH e FAT.3
A doença de Cushing diminui ou anula completamente o ciclo de feedback negativo porque a concentração de cortisol no corpo é sempre alta. Se o paciente tiver HDP, o ciclo de feedback negativo diminui, resultando em uma ligeira diminuição nos níveis de cortisol de 4 ou 8 horas em comparação com a concentração basal. Em pacientes com FATs, o ciclo de feedback negativo está completamente ausente, resultando em nenhuma diminuição do cortisol em nenhuma das pós-amostras.4 Portanto, dois critérios diferentes podem ser usados para diagnosticar a HDP. O resultado de 4 horas é <1.4 mcg/dL ou o resultado de 4 ou 8 horas é <50% da concentração basal de cortisol. Até 35% dos cães com PDH não cumprem pelo menos um destes critérios, pelo que o não cumprimento destes critérios não diagnostica automaticamente uma FAT. Se nenhum dos critérios para HDP for atendido, diagnósticos adicionais deverão ser realizados; estes podem incluir uma ultrassonografia abdominal para localizar um tumor adrenal, um teste de supressão de dexametasona em altas doses e/ou um ACTH endógeno.
Teste de supressão de dexametasona em altas doses, ACTH endógeno
Um HDDST é realizado de forma semelhante a um LDDST, porém a dose de dexametasona é maior, 0.1 mg/kg IV. Este teste pode identificar 15% mais cães com PDH do que LDDST.1 Ocasionalmente, o ciclo de feedback negativo em cães com PDH é mais resistente e pode exigir uma dose mais elevada de dexametasona para diminuir os níveis de cortisol. Se a concentração de cortisol permanecer alta após um HDDST, então a gordura é altamente provável.
ACTH endógeno é a concentração de ACTH produzida naturalmente no corpo. Normalmente, um paciente com PDH terá uma concentração aumentada de ACTH em seu sistema, e um paciente com FATs terá uma concentração diminuída de ACTH.4 Este teste é limitado pelo fato de que certos casos da doença de Cushing podem apresentar níveis de ACTH na faixa normal.1 Também é difícil coletar e processar essas amostras. As amostras são obtidas utilizando um tubo de EDTA, centrifugando a amostra imediatamente, separando o plasma EDTA dos glóbulos vermelhos e congelando a amostra. Deve ser enviado congelado e não pode chegar mais do que parcialmente descongelado. Este teste não é diagnóstico para a doença de Cushing e é usado apenas para diferenciar entre PDH e FAT.
Tratamento e Monitoramento
Múltiplas abordagens de tratamento podem ser usadas, sendo a terapia médica a mais comum. A remoção cirúrgica da glândula adrenal afetada é o tratamento de escolha nas FATs, porém, um pequeno número de casos apresenta tumores inoperáveis.1 Nestes casos, o mitotano pode ser utilizado para adrenocorticólise selectiva, no entanto, este medicamento pode potencialmente causar adrenocorticólise completa resultando em hipoadrenocorticismo iatrogénico.
O trilostano é um medicamento que inibe a síntese da 3-beta-hidroxiesteróide desidrogenase no córtex adrenal. Isto diminui a produção de glicocorticóides, com efeito mínimo na produção de mineralocorticóides.2 Esta inibição é reversível com a descontinuação do trilostano. O trilostano é o medicamento de escolha nos casos de HDP, porém, para os FATs pode melhorar a qualidade de vida, mas não afeta o tamanho do tumor. O trilostano é administrado em uma dose inicial de 1-2 mg/kg, VO, BID, com alimentos.5 Recomenda-se repetir exame, painel químico e estimulação com ACTH 10 a 14 dias após o início da medicação ou após qualquer alteração de dosagem. Uma estimulação com ACTH deve então ser realizada nos meses 1, 3 e a cada 3 meses a partir de então.1
Um estímulo com ACTH é o teste padrão ouro para monitorar a doença de Cushing.2 Este teste deve ser realizado 4-6 horas após o paciente receber trilostano. As concentrações de cortisol pós-ACTH devem estar idealmente entre 1.45 – 9.1 mcg/dL.7 Recentemente, houve estudos comparando outros métodos de monitoramento com estímulo de ACTH. O primeiro método foi testado no Reino Unido quando havia uma escassez nacional de ACTH sintético. Os resultados indicaram que uma análise de cortisol em repouso em uma amostra pré-trilostano colhida logo antes da próxima dose de trilostano se correlacionou melhor com os sinais clínicos do que uma concentração de cortisol pós-trilostano e/ou pós-ACTH.5 Recomenda-se que a concentração de cortisol pré-trilostano esteja entre 1.5 – 5 mcg/dL para um controle ideal.5
Também houve estudos avaliando os níveis de cortisol em repouso pós-trilostano 3 horas. Foi demonstrado que o nível mais baixo do cortisol em cães ocorre 3 horas após receber trilostano, mostrando que um cortisol em repouso 3 horas após o trilostano é a representação mais precisa da concentração de cortisol.6 Independentemente do protocolo utilizado, um cortisol de repouso pré-trilostano e um cortisol de repouso 3 horas pós-trilostano só devem ser usados em cães clinicamente bem. Cães que apresentam sinais de hipocortisolemia, incluindo anorexia, vômito e diarreia, devem ser totalmente avaliados com estímulo de ACTH.5 Mais estudos são necessários para determinar a melhor forma de monitorar a doença de Cushing, mas todos os testes de monitoramento também devem ser avaliados em conjunto com o bem-estar do paciente e os sinais clínicos.
Referências
1. Merrill, Linda, et al. Hiperadrenocorticismo: Doença de Cushing. Medicina Interna de Pequenos Animais para Técnicos Veterinários e Enfermeiros, Wiley-Blackwell, Ames, IA, 2012, pp.
2. Boatright, VMD, Kate. Como gerenciar a síndrome de Cushing. DVM 360, MJH Life Sciences, 15 de novembro de 2021, www.dvm360.com/view/how-to-manage-cushing-s-syndrome.
3. Teste de Diagnóstico e Monitoramento. AAHA, 2023, www.aaha.org/aaha-guidelines/2023-aaha-selected-endocrinopatias-of-dogs-and-cats-guidelines/canine-hypercortisolism-cushings-syndrome/diagnostic-testing-and-monitoring/.
4. Weir, Malcolm, et al. Doença de Cushing – Teste: VCA Animal Hospitals. Vca, vcahospitals.com/know-your-pet/cushings-disease-testing. Acessado em 14 de dezembro de 2023.
5. Fletcher, Jon M. Tratamento e monitoramento com trilostano: o teste de estimulação com ACTH acabou para sempre? ISVMA.org, acessado em 12 de dezembro de 2023.
6. Macfarlane, L., et al. Cortisol pré-trilostano e três horas pós-trilostano para monitorar a terapia com trilostano em cães. PubMed Central, 4 de novembro de 2016, acessado em dezembro de 2023.
7. Monitoramento de Cushing. www.dechra-us.com/management-areas/companion-animals/endocrinology/canine-hyperadrenocorticism/monitoring-cushings. Acessado em dezembro de 2023.
*Observe que as opiniões neste blog são expressas pelo(s) autor(es) e não endossadas diretamente pela VETgirl.
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