Maio de 2021

Terapia antifúngica em medicina veterinária - passado, presente e futuro

Pelo Dr. André Hanzlicek, MS, DACVIM | Diagnóstico MiraVista, Indianápolis, Indiana

As infecções fúngicas invasivas (IFIs) estão crescendo em importância na medicina veterinária e humana. Isso se deve à expansão de faixas geográficas endêmicas, resistência antifúngica emergente e aumento das populações imunossuprimidas. As infecções fúngicas invasivas são causadas por fungos dimórficos enzoóticos (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides), leveduras (Cryptococcus e Candida) ou bolores. Aspergillus é um fungo patogênico comum e os fungos oportunistas comumente se enquadram em algumas categorias - hialo-hifomicose, feo-hifomicose, zigomicose e micetoma eumicótico.

A anfotericina B é usada para IFIs com risco de vida e os azólicos são usados ​​para doença leve a moderada ou após terapia com anfotericina B (redução). Estes incluem medicamentos de primeira geração - itraconazol e fluconazol e medicamentos de segunda geração - posaconazol, voriconazol e isavuconazol. O fluconazol e o itraconazol são usados ​​com mais frequência na medicina veterinária e o voriconazol e o posaconazol são reservados para moldes invasivos ou como terapia de resgate quando o tratamento com itraconazol ou fluconazol falha. Não há dados disponíveis para o isavuconazol em espécies veterinárias.

Ao escolher um medicamento antifúngico, existem pelo menos 5 considerações importantes:
1. Espectro antifúngico - sensibilidade do organismo à droga
2. Penetração no tecido - localização da infecção
3. Perfil de segurança - efeitos adversos do medicamento
4. Formulação - via de administração
5. Custo do medicamento - acessibilidade

Tabela de terapia antifúngica VETgirl Dr. Andrew Hanzlicek
Farmacocinética e efeitos adversos do azol
Os azóis atuam inibindo a enzima CYP-450 do fungo, inibindo a produção de ergosterol, que é vital para a integridade da membrana celular do fungo. Os azóis causam menor inibição das enzimas CYP-450 metabólicas de mamíferos, mas o suficiente para causar muitas potenciais interações medicamentosas (DDIs). A administração simultânea de um azol pode diminuir significativamente o metabolismo e, assim, aumentar as concentrações sanguíneas de amitriptilina, amlodipina, benzodiazepínicos, cisaprida, corticosteroides, ciclosporina, ivermectina e antibióticos macrolídeos. A maioria dos azóis é metabolizada pelo fígado e a toxicidade é mais provável com a diminuição da função hepática. O principal efeito adverso dos azóis é a hepatoxicidade e as enzimas hepáticas devem ser monitoradas durante o tratamento. Lesões de pele, devido a vasculite, também foram relatadas, as quais são mais comuns com o itraconazol.1 Os efeitos adversos do itraconazol podem ser evitados principalmente com o monitoramento terapêutico dos níveis sanguíneos de itraconazol (ver abaixo).

A atividade antifúngica dos azóis é determinada pela área sob a curva, quando as concentrações sanguíneas são representadas graficamente contra as concentrações inibitórias mínimas (AUC / MIC). Isso significa que a dose diária (mg / kg / dia), não a frequência, é o mais importante. Como tal, o fluconazol e o itraconazol podem ser administrados uma ou duas vezes ao dia a cães e gatos.

Fluconazol
O fluconazol é uma molécula relativamente pequena com baixa ligação às proteínas, o que leva a uma melhor penetração em locais imunoprotegidos, como o SNC e o olho. Pode ser administrado com alimentos ou com o estômago vazio e pode ser administrado concomitantemente com antiácidos. Comprimidos genéricos da FDA de vários tamanhos (50, 100, 200 mg) e solução tornam o fluconazol uma opção acessível. O fluconazol é altamente biodisponível, embora um estudo farmacocinético populacional recente tenha encontrado alta variabilidade nas concentrações sanguíneas.2 Isso sugere que o monitoramento de drogas terapêuticas pode ser útil clinicamente. Fungos dimórficos como Histoplasma, Blastomyces e Coccidioides são significativamente mais sensíveis ao itraconazol em comparação com o fluconazol. Além da resistência inerente, foi relatada resistência adquirida ao fluconazol. O fluconazol é excretado na maior parte inalterado na urina, tornando-o ideal para infecções fúngicas do trato urinário. Pode ser necessário diminuir as doses em caso de doença renal. O fluconazol é o medicamento de escolha para a criptococose e é o medicamento mais comumente usado para a coccidioidomicose (febre do vale). Também pode ser usado para tratar histoplasmose e blastomicose quando o itraconazol não é tolerado. O fluconazol não é eficaz contra fungos como o Aspergillus.

Itraconazol
O itraconazol, em comparação com o fluconazol, é uma molécula maior com maior ligação às proteínas, levando a concentrações relativamente mais baixas em locais imunoprotegidos. Devido à alta lipossolubilidade, a absorção da cápsula aumenta com uma refeição gordurosa. Em contraste, a solução pode ser administrada com comida ou com o estômago vazio. A absorção depende do ambiente gástrico ácido e é diminuída pela administração concomitante de antiácidos. Para facilitar a biodisponibilidade oral, a solução de itraconazol contém um agente solubilizante (ciclodextrina) e as cápsulas contêm esferas revestidas com o medicamento. O itraconazol composto carece desses importantes ingredientes inativos e, devido à absorção gastrointestinal muito baixa, a droga combinada fornece consistentemente concentrações sanguíneas subterapêuticas. Mesmo quando um medicamento aprovado pela FDA é usado, há uma variabilidade considerável na absorção gastrointestinal entre os animais.3 Isso, junto com os efeitos adversos dependentes da dose e as concentrações sanguíneas terapêuticas conhecidas, apóia o uso do monitoramento do medicamento terapêutico com itraconazol. Os níveis de itraconazol no sangue podem ser medidos por cromatografia-espectrometria de massa ou por bioensaio. O bioensaio mede a atividade antifúngica do sangue medindo a inibição do crescimento de um fungo em laboratório. Tem a vantagem de medir o itraconazol e seus metabólitos ativos (hidroxi-itraconazol) e é significativamente mais barato. A cromatografia-espectrometria tem a vantagem de não ser afetada pela administração concomitante de outras drogas antifúngicas, mas é consideravelmente mais cara e não mede todos os metabólitos ativos.

Para animais menores, se a solução de itraconazol for indesejável, as cápsulas aprovadas pela FDA podem ser abertas e colocadas sobre alimentos moles ou colocadas em cápsulas menores. Além disso, a administração em dias alternados de cápsulas de 100 mg demonstrou atingir concentrações sanguíneas terapêuticas em gatos.4 As cápsulas de itraconazol genérico aprovadas pela FDA são essencialmente equivalentes às cápsulas de Sporanox® e proporcionam economia de custos significativa.5 Quando a administração da solução é viável , Itrafungol® (Elanco, 6 mg / ml) é aprovado para o tratamento de dermatofitose em gatos. É equivalente ao produto inovador (Sporanox®) e pode ser usado off-label para o tratamento de IFIs em cães e gatos. A solução genérica de itraconazol aprovada pela FDA tem uma lista de ingredientes idêntica à solução Sporanox®, mas os dados farmacocinéticos publicados não estão disponíveis para cães ou gatos.

Quadro de terapia antifúngica VETgirl Quadro de dosagem do Dr. Andrew Hanzlicek

Posaconazol e Voriconazol
Posaconazol e voriconazol são o itraconazol e o fluconazol da próxima geração, respeitosamente. Eles têm um espectro expandido de atividade contra fungos e são aprovados pela FDA para a prevenção ou tratamento de fungos invasivos ou candidíase em humanos. Em cães e gatos, posaconazol e voriconazol têm sido usados ​​para tratar infecções invasivas por fungos, incluindo aspergilose, com resultados mistos. Posaconazol e voriconazol são eficazes contra Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Cryptococcus e podem ser usados ​​como terapia de resgate se o tratamento com itraconazol ou fluconazol falhar. Com formulações genéricas aprovadas pela FDA agora disponíveis, esses medicamentos são agora mais acessíveis. Posaconazol está disponível em solução (40 mg / ml), que funciona melhor para cães e gatos pequenos e como comprimido de liberação prolongada (100 mg), que pode ser administrado em dias alternados em cães (15 kg e maiores). O voriconazol está disponível como solução (40 mg / ml) que funciona melhor para gatos e cães pequenos e comprimidos (50 mg e 200 mg) que funcionam bem para cães de raças de médio a grande porte.

Anfotericina B
A nefrotoxicidade é a propriedade limitante da dose da anfotericina B. As formulações mais novas encapsuladas em lipídios ou lipossomas (Abelcet® ou Ambisome®) são menos nefrotóxicas e, portanto, fornecem doses toleráveis ​​mais altas. A anfotericina é fungicida e atinge rapidamente as concentrações terapêuticas da droga. A concentração sanguínea máxima (Cmax) determina a atividade antifúngica. Como tal, é administrado IV em dias alternados ou 3 dias / semana (M, W, F). O animal deve estar bem hidratado antes da administração da anfotericina B. Os valores renais e os eletrólitos sanguíneos (Na, K, Cl) devem ser verificados antes de cada dose. Doses cumulativas de até 12 mg / kg em gatos e 24 mg / kg em cães são recomendadas, mas doses mais baixas podem ser benéficas. Uma vez reconstituídas, as formulações lipossomais são boas por pelo menos 1 semana se refrigeradas e o medicamento for removido do frasco assepticamente. Existem dados contraditórios a respeito do antagonismo da anfotericina b pela administração concomitante de um azol. Devido a isso, e à falta de evidência de que a administração concomitante seja benéfica, recomenda-se seguir o tratamento com anfotericina com azol (redução), mas não administrar os dois medicamentos concomitantemente.

Referências de terapia antifúngica VETgirl Dr. Andrew Hanzlicek