che si terrà nel maggio 2021

Terapia antimicotica in medicina veterinaria: passato, presente e futuro

Dott. Andrea Hanzlicek, SM, DACVIM | Diagnostica MiraVista, Indianapolis, Indiana

Le infezioni fungine invasive (IFI) stanno diventando sempre più importanti nella medicina veterinaria e umana. Ciò è dovuto all'espansione delle aree geografiche endemiche, all'emergente resistenza antifungina e all'aumento delle popolazioni immunodepresse. Le infezioni fungine invasive sono causate da funghi dimorfici enzootici (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides), lieviti (Cryptococcus e Candida) o muffe. L'aspergillus è una muffa patogena comune e le muffe opportunistiche rientrano comunemente in una delle poche categorie: ialoifomicosi, feoifomicosi, zigomicosi e micetoma eumicotico.

L'amfotericina B viene utilizzata per IFI potenzialmente letali e gli azoli vengono utilizzati per la malattia da lieve a moderata o dopo la terapia con amfotericina B (step-down). Questi includono farmaci di prima generazione – itraconazolo e fluconazolo e farmaci di seconda generazione – posaconazolo, voriconazolo e isavuconazolo. Fluconazolo e itraconazolo sono usati più spesso in medicina veterinaria e voriconazolo e posaconazolo sono riservati alle muffe invasive o come terapia di salvataggio quando il trattamento con itraconazolo o fluconazolo ha fallito. Non sono disponibili dati per isavuconazolo nelle specie veterinarie.

Quando si sceglie un farmaco antimicotico ci sono almeno 5 importanti considerazioni:
1. Spettro antimicotico – sensibilità dell'organismo al farmaco
2. Penetrazione tissutale – sede dell'infezione
3. Profilo di sicurezza – effetti avversi del farmaco
4. Formulazione – via di somministrazione
5. Costo del farmaco – accessibilità

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Farmacocinetica degli azoli ed effetti avversi
Gli azoli agiscono inibendo un enzima fungino CYP-450, inibendo la produzione di ergosterolo, che è vitale per l'integrità della membrana cellulare fungina. Gli azoli causano una minore inibizione degli enzimi metabolici CYP-450 dei mammiferi, ma abbastanza da causare molte potenziali interazioni farmacologiche (DDI). La somministrazione concomitante di un azolo può ridurre significativamente il metabolismo e quindi aumentare le concentrazioni ematiche di amitriptilina, amlodipina, benzodiazepine, cisapride, corticosteroidi, ciclosporina, ivermectina e antibiotici macrolidi. La maggior parte degli azoli viene metabolizzata dal fegato e la tossicità è più probabile con una ridotta funzionalità epatica. L'effetto avverso principale degli azoli è l'epatotossicità e gli enzimi epatici devono essere monitorati durante il trattamento. Sono state riportate anche lesioni cutanee dovute a vasculite che sono più comuni con itraconazolo.1 Gli effetti avversi dell'itraconazolo possono essere per lo più evitati con il monitoraggio terapeutico dei livelli ematici di itraconazolo (vedere di seguito).

L'attività antimicotica degli azoli è determinata dall'area sotto la curva, quando le concentrazioni ematiche vengono tracciate rispetto alle concentrazioni minime inibitorie (AUC/MIC). Ciò significa che la dose giornaliera (mg/kg/giorno), non la frequenza, è la cosa più importante. Pertanto, fluconazolo e itraconazolo possono essere somministrati una o due volte al giorno a cani e gatti.

Fluconazolo
Il fluconazolo è una molecola relativamente piccola con un basso legame proteico, che porta a una migliore penetrazione dei siti immunoprotetti come il SNC e l'occhio. Può essere somministrato con il cibo oa stomaco vuoto e può essere somministrato in concomitanza con antiacidi. Le compresse generiche della FDA di diverse dimensioni (50, 100, 200 mg) e la soluzione rendono il fluconazolo un'opzione conveniente. Il fluconazolo è altamente biodisponibile, sebbene un recente studio di farmacocinetica di popolazione abbia riscontrato un'elevata variabilità nelle concentrazioni ematiche.2 Ciò suggerisce che il monitoraggio terapeutico dei farmaci potrebbe essere utile clinicamente. I funghi dimorfici come Histoplasma, Blastomyces e Coccidioides sono significativamente più sensibili all'itraconazolo rispetto al fluconazolo. Oltre alla resistenza intrinseca, è stata riportata resistenza acquisita al fluconazolo. Il fluconazolo viene escreto per lo più immodificato nelle urine, il che lo rende ideale per le infezioni fungine delle vie urinarie. Potrebbe essere necessario ridurre le dosi in caso di malattia renale. Il fluconazolo è il farmaco di scelta per la criptococcosi ed è il farmaco più comunemente usato per la coccidioidomicosi (febbre della valle). Può anche essere usato per trattare l'istoplasmosi e la blastomicosi quando l'itraconazolo non è tollerato. Il fluconazolo non è efficace contro muffe come l'Aspergillus.

Itraconazolo
L'itraconazolo, rispetto al fluconazolo, è una molecola più grande con un maggiore legame proteico che porta a concentrazioni relativamente più basse nei siti immunoprotetti. A causa dell'elevata liposolubilità, l'assorbimento della capsula aumenta con un pasto grasso. Al contrario, la soluzione può essere somministrata con il cibo oa stomaco vuoto. L'assorbimento dipende dall'ambiente gastrico acido ed è diminuito dalla contemporanea somministrazione di antiacidi. Per facilitare la biodisponibilità orale, la soluzione di itraconazolo contiene un agente solubilizzante (ciclodestrina) e le capsule contengono sfere rivestite di farmaco. L'itraconazolo composto manca di questi importanti ingredienti inattivi e, a causa dell'assorbimento gastrointestinale molto basso, il farmaco composto fornisce costantemente concentrazioni ematiche sub-terapeutiche. Anche quando viene utilizzato un farmaco approvato dalla FDA, c'è una notevole variabilità nell'assorbimento gastrointestinale tra gli animali.3 Questo, insieme agli effetti avversi dose-dipendenti e alle concentrazioni ematiche terapeutiche note, supporta l'uso del monitoraggio terapeutico del farmaco itraconazolo. I livelli ematici di itraconazolo possono essere misurati mediante cromatografia-spettrometria di massa o mediante saggio biologico. Il saggio biologico misura l'attività antimicotica del sangue misurando l'inibizione della crescita di un fungo in laboratorio. Ha i vantaggi di misurare l'itraconazolo e i metaboliti attivi (idrossi-itraconazolo) ed è significativamente meno costoso. La cromatografia-spettrometria ha il vantaggio di non essere influenzata dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci antimicotici ma è notevolmente più costosa e non misura tutti i metaboliti attivi.

Per gli animali più piccoli, se la soluzione di itraconazolo è indesiderabile, le capsule approvate dalla FDA possono essere aperte e messe su alimenti morbidi o poste in capsule più piccole. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione a giorni alterni di capsule da 100 mg consente di raggiungere concentrazioni ematiche terapeutiche nei gatti.4 Le capsule generiche di itraconazolo approvate dalla FDA sono essenzialmente equivalenti alle capsule di Sporanox® e forniscono un notevole risparmio sui costi.5, 6 Quando la somministrazione della soluzione è fattibile , Itrafungol® (Elanco, 10 mg/ml) è approvato per il trattamento della dermatofitosi nei gatti. È equivalente al prodotto innovatore (Sporanox®) e può essere utilizzato off-label per il trattamento delle IFI in cani e gatti. La soluzione generica di itraconazolo approvata dalla FDA ha un elenco di ingredienti identico alla soluzione Sporanox®, ma i dati farmacocinetici pubblicati non sono disponibili per cani o gatti.

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Posaconazolo e Voriconazolo
Posaconazolo e voriconazolo sono itraconazolo e fluconazolo di nuova generazione, rispettosamente. Hanno un ampio spettro di attività contro le muffe e sono approvati dalla FDA per la prevenzione o il trattamento delle muffe invasive o della candidosi nell'uomo. Nei cani e nei gatti, posaconazolo e voriconazolo sono stati usati per trattare le infezioni da muffe invasive, inclusa l'aspergillosi, con risultati contrastanti. Posaconazolo e voriconazolo sono entrambi efficaci contro Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Cryptococcus e possono essere utilizzati come terapia di salvataggio se il trattamento con itraconazolo o fluconazolo fallisce. Con le formulazioni generiche approvate dalla FDA ora disponibili, questi farmaci sono ora più convenienti. Posaconazolo è disponibile come soluzione (40 mg/ml), che funziona meglio per cani e gatti di piccola taglia e come compressa a rilascio prolungato (100 mg) che può essere somministrata a giorni alterni nei cani (15 kg e oltre). Voriconazolo è disponibile come soluzione (40 mg/ml) che funziona meglio per gatti e cani di piccola taglia e compresse (50 mg e 200 mg) che funzionano bene per cani di taglia medio-grande.

Amfotericina B
La nefrotossicità è la proprietà dose-limitante dell'amfotericina B. Le nuove formulazioni lipidiche o liposomiali incapsulate (Abelcet® o Ambisome®) sono meno nefrotossiche e quindi forniscono dosi tollerabili più elevate. L'amfotericina è fungicida e raggiunge rapidamente le concentrazioni terapeutiche del farmaco. La concentrazione massima nel sangue (Cmax) determina l'attività antimicotica. In quanto tale, viene somministrato IV a giorni alterni o 3 giorni / settimana (M, W, F). L'animale deve essere ben idratato prima della somministrazione di amfotericina B. I valori renali e gli elettroliti nel sangue (Na, K, Cl) devono essere controllati prima di ogni dose. Si raccomandano dosi cumulative fino a 12 mg/kg nei gatti e 24 mg/kg nei cani, ma dosi inferiori possono essere utili. Una volta ricostituite, le formulazioni liposomiali sono valide per almeno 1 settimana se refrigerate e il farmaco viene rimosso dal flaconcino in modo asettico. Esistono dati contraddittori sull'antagonismo dell'amfotericina-b in seguito alla somministrazione concomitante di un azolico. A causa di ciò e della mancanza di prove che la somministrazione concomitante sia vantaggiosa, si raccomanda di seguire l'amfotericina con il trattamento azolico (step-down) ma non somministrare i due farmaci contemporaneamente.

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