A blogueira convidada de educação continuada veterinária online VETgirl de hoje é a Dra. Craig Clifford, DACVIM (Oncologia), de Especialistas veterinários Hope, onde ele discute novas atualizações com linfoma canino (por exemplo, linfossarcoma). Este conteúdo foi previamente publicado no site de Hope.

Lyphoma canino: atualizações

Se você está se perguntando o que há de novo no linfoma canino, continue lendo! Embora os protocolos de "receita" fossem comuns, o linfoma não é mais considerado um um tamanho serve para todos quando se trata de tratar esses pacientes. Isso porque existem novos diagnósticos moleculares, imunológicos e histológicos; portanto, o diagnóstico e o tratamento do linfoma estão mudando. Atualmente, as decisões sobre quais agentes / protocolos quimioterápicos a serem utilizados agora são baseadas no grau do tumor, localização, subtipo histológico e imunofenótipo. Tenha em mente que: Nem todos os linfomas são criados iguais!

Fenotipagem
O linfoma canino é dividido em dois fenótipos básicos, células B e T. Tradicionalmente, 2/3 dos cães com linfoma são classificados como células B e 1/3 são células T. A fenotipagem de pacientes com linfoma pode ser obtida por meio de uma variedade de testes, incluindo imunohistoquímica, imunocitoquímica (IHC), PARR e citometria de fluxo.1 Em um estudo recente comparando citometria de fluxo e Parr, usando IHC como "padrão ouro", a citometria de fluxo foi encontrada para seja superior.1

Por que o fenótipo é importante?
Está bem estabelecido que o fenótipo de células T carrega um prognóstico ruim em comparação ao linfoma de células B.2 O fenótipo de células T é frequentemente associado a certas raças, incluindo o boxer, golden retriever, pastor australiano, cães asiáticos e husky siberiano. O fenótipo de células T, curiosamente, também está associado a certas formas anatômicas, incluindo cutânea (epiteliotrópica), mediastinal, hepática e gastrointestinal.

Com base na limitação observada com os protocolos padrão, os oncologistas começaram a modificar os protocolos para LSA de células T. O suporte para isso foi baseado nos resultados de dois estudos. Beaver et al. avaliaram a taxa de resposta de pacientes com células B e T a uma única dose de doxorrubicina.2 Curiosamente, a resposta de cães com células T foi de ~ 50% vs ~ 100% para cães com células B LSA. Brodsky et al. avaliaram a combinação de L-asparagina, mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona (L-MOPP) em linfoma de células T de cães.3 Este protocolo foi associado a uma taxa de remissão completa de 78% e sobrevida global de 270 dias. Curiosamente, um subgrupo de ~ 20% estava vivo em> 900 dias, muito mais tempo do que comumente observado.3 Custo, dificuldade de administração e toxicidade tornam este protocolo um tanto desafiador para utilizar rotineiramente. Além disso, o linfoma epiteliotrópico (células T) é comumente tratado com lomustina (CCNU) .4 Embora apenas 17% dos cães obtenham remissão completa (CR), 61% obtêm remissão parcial (RP). A soma dessas informações levou a várias modificações de protocolo, incluindo o aumento do número de agentes alquilantes em um protocolo, utilizando l-asparaginase com mais frequência e substituição de CCNU por Doxrobucina.

Linfoma Indolente Canino
LSA de alto grau geralmente representa quase 80% de todos os casos de LSA. Nos últimos 10 anos, identificamos um subtipo histológico menos agressivo de linfoma considerado linfoma “indolente” ou de “baixo grau”. Esta forma pode ser de origem de células B (CD79a +), incluindo linfoma de zona marginal, que parece ser a forma mais comum envolvendo linfonodo e / ou baço, linfoma folicular (linfonodo) e linfoma de células do manto (muitas vezes ocorrendo como solitário massa esplênica) ou de origem de células T (CD3 +, CD45-), em que a zona T é a forma mais comum.5-8

Os pacientes com LSA nodal indolente geralmente apresentam aumento dos linfonodos submandibulares / cervicais. A principal diferença em relação ao LSA de alto grau reside na história em que a linfadenopatia existiu por um período de tempo prolongado de semanas a meses, frequentemente com aumento e diminuição da doença. 5-7 A maioria dos pacientes é considerada subestágio a sem sinais clínicos. A sobrevida global é significativamente maior do que o linfoma de “alto grau”. Curiosamente, isso ocorre porque muitos pacientes não receberam agentes quimioterápicos. Para casos com envolvimento esplênico, a identificação de um "efeito de massa" é mais comum.5-7

Ao contrário de “LSA de alto grau, LSA indolente requer histopatologia para diagnosticar definitivamente. Além disso, a terapia local na forma de cirurgia (para envolvimento de linfonodos locais de estágio I ou II ou envolvimento esplênico) pode fornecer controle de longo prazo sem a adição de quimioterapia. Vários protocolos de quimioterapia menos intensos têm sido utilizados de forma anedótica e o uso de quimioterapia é considerado controverso. 5-7

Caminho para a cura: “Novas terapias”
Novas terapias LSA:

Quimioterapia: Tanovea ™ foi descoberto pela Gilead Sciences, Inc., e licenciado para VetDC para uso em câncer animal (anteriormente conhecido como VDC-1101). Este agente foi projetado para visar e atacar preferencialmente as células cancerosas implicadas no linfoma. 8,9 Os dados de estudos totalizando bem mais de 250 pacientes mostraram que Tanovea ™ é altamente eficaz contra LSA com uma taxa de resposta geral de 60-80%. Não surpreendentemente, as respostas são maiores em LSA naïve vs recaída e em cães com um fenótipo de células B. Date sugere que Tanovea ™ é bem tolerado com um perfil de efeitos colaterais semelhante a outros agentes comumente usados. A administração é por via intravenosa com uma dosagem de 1mg / kg a cada 3 semanas. Nossa esperança é que a VetDC possa obter a aprovação em meados de 2016.

Anticorpos Monoclonais
Um anticorpo monoclonal (mAb) pode ser usado para se ligar especificamente a células-alvo ou proteínas e, por sua vez, estimular o sistema imunológico do paciente a atacar essas células-alvo. Em oncologia médica, foram desenvolvidos anticorpos monoclonais para o tratamento do linfoma de células T e B. Acredita-se que a morte de células cancerosas ocorra por meio de três mecanismos:
• Citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC)
• Citotoxicidade mediada por complemento (CMC)
• Indução de apoptose (morte celular natural)

Curiosamente, os linfócitos normais também são direcionados, mas podem ser repostos, já que as células-tronco da medula óssea não são direcionadas. Da mesma forma, as células plasmáticas responsáveis ​​pela “memória” não são direcionadas.
O rituximabe é um dos anticorpos monoclonais mais conhecidos e tem como alvo o antígeno CD20 na superfície dos linfócitos B. O rituximabe foi aprovado pelo FDA em 1997 e é considerado terapia padrão em conjunto com quimioterapia para vários distúrbios de células B humanas. Em cães, a expressão de CD20 foi confirmada em linfomas de células B por imuno-histoquímica usando anticorpos policlonais anti-CD20 humanos que reconhecem os domínios intracelulares de CD20.1 Infelizmente, o rituximabe não se liga ao CD20 canino. O desenvolvimento de anticorpos monoclonais caninos para o tratamento de linfomas de células B e T representaria um grande avanço no tratamento do linfoma canino.

Status Atual dos Anticorpos Monoclonais
1. Anticorpo monoclonal de células B (MAb) (Aratana Therapeutics®): Um MAb de células B caninizado (Blontress®) foi totalmente licenciado pelo USDA em janeiro de 2015 como um auxílio no tratamento de linfoma de células B canino. Este MAb é comercialmente comercializado pela Aratana Therapeutics®, Inc. Vários estudos avaliaram este monoclonal em cães recebendo protocolos de quimioterapia condensada e em cada um a adição do monoclonal proporcionou um benefício. Um estudo prospectivo de braço único recentemente concluído avaliou dois ciclos de CHOP + monoclonal padrão. Os dados estão amadurecendo e os resultados provavelmente serão concluídos em meados de 2016.

2. Mab de células T (Aratana Therapeutics®): Um anticorpo monoclonal de células T caninizado (Tactress®) foi totalmente licenciado pelo USDA em janeiro de 2016 como um auxiliar no tratamento de linfoma de células T canino. Este anticorpo monoclonal é comercializado pela Aratana Therapeutics, Inc. Dois estudos prospectivos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo foram recentemente concluídos para avaliar ainda mais o MAb de células T em conjunto com quimioterapia citotóxica para o tratamento de T nodal canino - linfoma celular. Aratana concluiu uma análise dos resultados e o MAb de células T não melhorou a sobrevivência livre de progressão. O monoclonal de células T foi usado como parte de um programa de “experiência” no qual todas as formas de LSA de células T foram tratadas e a mineração de dados deste grupo está em andamento para determinar a eficácia do subgrupo.

3. Anticorpo monoclonal anti-CD20 (Elanco)
A geração e caracterização de um anticorpo anti-CD20 pretendido como um tratamento candidato para linfoma de células B canino foram recentemente descritas.10 Um painel de anticorpos monoclonais CD20 caninos foi gerado usando uma abordagem de hibridoma de camundongo e especificamente o anticorpo monoclonal 1E4 foi selecionado para a construção de uma molécula quimérica canina com base em sua classificação em um ensaio de afinidade baseado em citometria de fluxo. 1E4 se liga aproximadamente ao mesmo local no domínio extracelular do CD20 que o rituximabe. Além disso, os anticorpos quiméricos à base de 1E4 co-coloram células B caninas em análise de citometria de fluxo usando um anticorpo CD21 anti-canino. Tanto 1E4-cIgGB quanto 1E4-cIgGC foram capazes de esgotar significativamente os níveis de células B em cães beagle saudáveis. A meia-vida in vivo de 1E4-cIgGB em um cão saudável foi de ~ 14 dias. O anticorpo 1E4-cIgGB foi selecionado para mais testes e desenvolvimento como um agente para o tratamento de linfoma de células B canino.

Outras Imunoterapias
1. Vacina contra o câncer ImmuneFx ™ (Morphogenesis Inc)
ImmuneFx ™ é considerada uma vacina contra o câncer multi-indicação e estudos pré-clínicos indicaram que ImmuneFx ™ atua fornecendo uma ação inicial para o sistema imunológico. O antígeno de iniciação é fornecido às células tumorais do próprio paciente ou in vivo na forma de um plasmídeo de DNA. A maquinaria celular expressa o antígeno na superfície das células tumorais, onde alerta as células apresentadoras de antígeno para o fato de que essas células agora são “estranhas”. Uma vez que essa ação de priming tenha criado uma resposta imune, as células apresentadoras de antígenos atacam as células tumorais. Estudos pré-clínicos demonstraram que a vacina pode ser produzida e administrada com segurança a cães com linfoma de ocorrência natural e um estudo em cães com linfoma de células B está em andamento.11

4. Vacina de telomerase (Takis)
A atividade da transcriptase reversa da telomerase (TERT) é amplamente confinada aos tecidos tumorais e ausente na maioria dos tecidos normais de cães, tornando-a um alvo válido para a imunoterapia translacional contra o câncer. Foi avaliada a capacidade do adenovírus do sorotipo 6 (Ad6) e da eletroporação de DNA (DNA-EP) em induzir respostas imunes contra TERT (dTERT) em cães com LSA. A vacina foi combinada com o protocolo de quimioterapia padrão (COP). A resposta imune específica de dTERT foi detectada em 93% dos pacientes e permaneceu detectável por um período de tempo prolongado com poucos efeitos colaterais associados. O tempo de sobrevivência de cães tratados com vacina / quimio aumentou significativamente em relação aos controles históricos de animais tratados com quimio.12,13

Resumo:
Estamos progredindo e os dias em que um protocolo era uma simples “receita” para todos os cães com linfoma já se foram. Esperamos que os protocolos de tratamento sejam baseados nos resultados dos testes histológicos e imunológicos, permitindo, em um nível básico, a medicina personalizada.

Referências:
1. Thalheim L; Williams LE, Borst LB, et al. J Vet Intern Med. 2013; 27: 1509-16.
2. Beaver LM, Strottner G, Klein MK. J Am Vet Med Assoc. 2010; 237: 1052-5.
3. Brodsky EM, Mauldin GN, Lachowicz JL, et al. J Vet Intern Med. 2009; 23: 578-84.
4. Risbon et al. et al. JVIM 2006; 20: 1389–1397.
5. Valli VE, Vernau W., de Lorimier LP, et al. Vet Pathol. 2006; 43: 241-56.
6. Stefanello D, Valenti P, Zini E, et al. J Vet Intern Med 2011; 25: 90-3.
7. Seelig DM, Avery P, Webb T et al. 2014; 28: 878–886.
8. Thamm DH, Vail DM, KurzmanID, et al. BMC Veterinary Research 2014; 10: 30-34.
9. Vail DM, Thamm DH, Reiser H, et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 3503-3510
10. Rue SM, et al. Vet Immunol Immunop 2015; http: //dx.doi.org.10.1016/j.vetimm.2015.02.004.
11. http://www.morphogenesis-inc.com/ImmuneFx.html
12. Peruzzi D, et al. Mol Ther 2010; 18 (8): 1559-67.
13. http://www.vetcancertrials.org/studies/vschv-telomerase-vaccine-for-canine-cancer.

  1. Linda Powell diz:

    Artigo interessante, mas ainda tenho dúvidas. Diagnóstico recente, com fenotipagem feita, de linfoma de células t e iniciamos o protocolo CHOP para direcionar um linfonodo aumentado (área da mandíbula). Não tenho certeza se há uma melhor eficácia a ser alcançada com Tanovea neste ponto, se devemos continuar com o protocolo CHOP. Quero mais tempo com minha linda e amada boxeadora. Vou, é claro, consultar o oncologista, mas com as novidades da Tanovea, só me pergunto ...

    • Leslie G. diz:

      Oi linda. Eu vi seu comentário sobre seu cachorro com linfoma de células T. Espero que ela tenha remissão. Meu cachorro foi diagnosticado em março e nós também fizemos ChOP. Estamos considerando Tanovea agora, pois o menino saiu da remissão. Entre em contato comigo se tiver algum conselho útil. Isso é difícil. Se cuida, leslie

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