2021 de mayo

Terapia antimicótica en medicina veterinaria: pasado, presente y futuro

Por el Dr. Andrés Hanzlicek, EM, DACVIM | Diagnóstico MiraVista, Indianápolis, Indiana

Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) son cada vez más importantes en la medicina veterinaria y humana. Esto se debe a la expansión de los rangos geográficos endémicos, la aparición de resistencia a los antifúngicos y el aumento de las poblaciones inmunodeprimidas. Las infecciones fúngicas invasivas son causadas por hongos dimórficos enzoóticos (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides), levaduras (Cryptococcus y Candida) o mohos. Aspergillus es un moho patógeno común y los mohos oportunistas comúnmente se clasifican en una de unas pocas categorías: hialofimicosis, feofimicosis, cigomicosis y micetoma eumicótico.

La anfotericina B se usa para las IFI potencialmente mortales y los azoles se usan para la enfermedad leve a moderada o después de la terapia con anfotericina B. Estos incluyen medicamentos de primera generación, itraconazol y fluconazol, y medicamentos de segunda generación, posaconazol, voriconazol e isavuconazol. El fluconazol y el itraconazol se usan con mayor frecuencia en medicina veterinaria y el voriconazol y el posaconazol se reservan para mohos invasores o como terapia de rescate cuando el tratamiento con itraconazol o fluconazol ha fallado. No hay datos disponibles para isavuconazol en especies veterinarias.

Al elegir un medicamento antimicótico, hay al menos 5 consideraciones importantes:
1. Espectro antifúngico: sensibilidad del organismo al fármaco
2. Penetración tisular: ubicación de la infección
3. Perfil de seguridad: efectos adversos de los medicamentos
4. Formulación - vía de administración
5. Costo de los medicamentos: asequibilidad

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Farmacocinética de azol y efectos adversos
Los azoles actúan inhibiendo una enzima CYP-450 fúngica, inhibiendo la producción de ergosterol, que es vital para la integridad de la membrana celular de los hongos. Los azoles causan una menor inhibición de las enzimas CYP-450 metabólicas de los mamíferos, pero lo suficiente como para causar muchas interacciones farmacológicas potenciales (DDI). La administración simultánea de un azol puede disminuir significativamente el metabolismo y, por lo tanto, aumentar las concentraciones sanguíneas de amitriptilina, amlodipina, benzodiazepinas, cisaprida, corticosteroides, ciclosporina, ivermectina y antibióticos macrólidos. La mayoría de los azoles son metabolizados por el hígado y la toxicidad es más probable con una función hepática disminuida. El principal efecto adverso de los azoles es la hepatoxicidad y se deben controlar las enzimas hepáticas durante el tratamiento. También se han informado lesiones cutáneas, debido a vasculitis, que son más comunes con itraconazol1. Los efectos adversos de itraconazol se pueden evitar principalmente con la monitorización terapéutica de los niveles sanguíneos de itraconazol (ver más abajo).

La actividad antifúngica de los azoles se determina mediante el área bajo la curva, cuando las concentraciones sanguíneas se representan frente a las concentraciones inhibitorias mínimas (AUC / MIC). Esto significa que la dosis diaria (mg / kg / día), no la frecuencia, es lo más importante. Como tal, fluconazol e itraconazol se pueden administrar una o dos veces al día a perros y gatos.

El fluconazol
El fluconazol es una molécula relativamente pequeña con baja unión a proteínas, lo que conduce a una mejor penetración en sitios inmunoprotegidos como el SNC y el ojo. Puede administrarse con alimentos o con el estómago vacío y puede administrarse al mismo tiempo que antiácidos. Las tabletas genéricas de la FDA de varios tamaños (50, 100, 200 mg) y la solución hacen que el fluconazol sea una opción asequible. El fluconazol tiene una alta biodisponibilidad, aunque un estudio farmacocinético poblacional reciente encontró una alta variabilidad en las concentraciones sanguíneas.2 Esto sugiere que la monitorización terapéutica de fármacos podría ser útil clínicamente. Los hongos dimórficos como Histoplasma, Blastomyces y Coccidioides son significativamente más sensibles al itraconazol en comparación con el fluconazol. Además de la resistencia inherente, se ha informado de resistencia adquirida al fluconazol. El fluconazol se excreta casi sin cambios en la orina, lo que lo hace ideal para las infecciones fúngicas del tracto urinario. Es posible que sea necesario reducir las dosis en caso de enfermedad renal. El fluconazol es el fármaco de elección para la criptococosis y es el fármaco más utilizado para la coccidioidomicosis (fiebre del valle). También se puede usar para tratar la histoplasmosis y la blastomicosis cuando no se tolera el itraconazol. El fluconazol no es eficaz contra mohos como Aspergillus.

El itraconazol
El itraconazol, en comparación con el fluconazol, es una molécula más grande con una mayor unión a proteínas que conduce a concentraciones relativamente más bajas en los sitios inmunoprotegidos. Debido a la alta solubilidad en lípidos, la absorción de la cápsula aumenta con una comida grasosa. Por el contrario, la solución se puede administrar con alimentos o con el estómago vacío. La absorción depende del ambiente ácido gástrico y disminuye con la administración concomitante de antiácidos. Para facilitar la biodisponibilidad oral, la solución de itraconazol contiene un agente solubilizante (ciclodextrina) y las cápsulas contienen esferas recubiertas de fármaco. El itraconazol compuesto carece de estos importantes ingredientes inactivos y, debido a la muy baja absorción GI, el fármaco compuesto proporciona consistentemente concentraciones sanguíneas subterapéuticas. Incluso cuando se utiliza un fármaco aprobado por la FDA, existe una considerable variabilidad en la absorción gastrointestinal entre los animales.3 Esto, junto con los efectos adversos dependientes de la dosis y las concentraciones sanguíneas terapéuticas conocidas, respalda el uso de la monitorización de fármacos terapéuticos con itraconazol. Los niveles sanguíneos de itraconazol se pueden medir mediante cromatografía-espectrometría de masas o mediante bioensayo. El bioensayo mide la actividad antifúngica de la sangre midiendo la inhibición del crecimiento de un hongo en el laboratorio. Tiene las ventajas de medir itraconazol y metabolitos activos (hidroxi-itraconazol) y es significativamente menos costoso. La cromatografía-espectrometría tiene la ventaja de no verse afectada por la administración simultánea de otros fármacos antimicóticos, pero es considerablemente más cara y no mide todos los metabolitos activos.

Para animales más pequeños, si la solución de itraconazol no es deseable, las cápsulas aprobadas por la FDA pueden abrirse y colocarse sobre alimentos blandos o colocarse en cápsulas más pequeñas. Además, se ha demostrado que la administración en días alternos de cápsulas de 100 mg logra concentraciones sanguíneas terapéuticas en gatos.4 Las cápsulas genéricas de itraconazol aprobadas por la FDA son esencialmente equivalentes a las cápsulas de Sporanox® y proporcionan ahorros de costos significativos.5, 6 Cuando la administración de la solución es factible , Itrafungol® (Elanco, 10 mg / ml) está aprobado para el tratamiento de la dermatofitosis en gatos. Es equivalente al producto innovador (Sporanox®) y puede usarse fuera de etiqueta para el tratamiento de IFI en perros y gatos. La solución de itraconazol genérica aprobada por la FDA tiene una lista de ingredientes idéntica a la solución de Sporanox®, pero los datos farmacocinéticos publicados no están disponibles para perros o gatos.

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Posaconazol y Voriconazol
El posaconazol y el voriconazol son itraconazol y fluconazol de próxima generación, respetuosamente. Tienen un espectro ampliado de actividad contra el moho y están aprobados por la FDA para la prevención o el tratamiento del moho invasivo o la candidiasis en humanos. En perros y gatos, se han utilizado posaconazol y voriconazol para tratar infecciones invasivas por moho, incluida la aspergilosis, con resultados mixtos. Tanto el posaconazol como el voriconazol son eficaces contra Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides y Cryptococcus y pueden usarse como terapia de rescate si falla el tratamiento con itraconazol o fluconazol. Con las formulaciones genéricas aprobadas por la FDA ahora disponibles, estos medicamentos ahora son más asequibles. El posaconazol está disponible como una solución (40 mg / ml), que funciona mejor para perros pequeños y gatos, y como una tableta de liberación prolongada (100 mg) que se puede dosificar cada dos días en perros (15 kg y más). El voriconazol está disponible como una solución (40 mg / ml) que funciona mejor para gatos y perros pequeños y tabletas (50 mg y 200 mg) que funcionan bien para perros de razas medianas y grandes.

Anfotericina B
La nefrotoxicidad es la propiedad que limita la dosis de la anfotericina B. Las formulaciones más nuevas encapsuladas en lípidos o liposomas (Abelcet® o Ambisome®) son menos nefrotóxicas y, por lo tanto, proporcionan dosis tolerables más altas. La anfotericina es fungicida y alcanza rápidamente concentraciones terapéuticas de fármacos. La concentración sanguínea máxima (Cmax) determina la actividad antifúngica. Como tal, se administra por vía intravenosa cada dos días o 3 días a la semana (lunes, miércoles, viernes). El animal debe estar bien hidratado antes de la administración de anfotericina B. Los valores renales y los electrolitos en sangre (Na, K, Cl) deben controlarse antes de cada dosis. Se recomiendan dosis acumulativas de hasta 12 mg / kg en gatos y 24 mg / kg en perros, pero pueden ser beneficiosas dosis más bajas. Una vez reconstituidas, las formulaciones liposomales son buenas durante al menos 1 semana si se refrigeran y el fármaco se extrae del vial de forma aséptica. Hay datos contradictorios sobre el antagonismo de la anfotericina-b por la administración concurrente de un azol. Debido a esto, y a la falta de evidencia de que la administración concomitante sea beneficiosa, se recomienda seguir el tratamiento con anfotericina con azol (escalonado) pero no administrar los dos fármacos al mismo tiempo.

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