Май 2021

Противогрибковая терапия в ветеринарии - прошлое, настоящее и будущее

Доктор Эндрю Ганзличек, МС, ДАКВИМ | MiraVista Диагностика, Индианаполис, Индиана

Инвазивные грибковые инфекции (ИФИ) приобретают все большее значение в ветеринарии и медицине. Это связано с расширением эндемичных географических ареалов, появлением устойчивости к противогрибковым препаратам и увеличением популяций с ослабленным иммунитетом. Инвазивные грибковые инфекции вызываются энзоотическими диморфными грибами (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides), дрожжами (Cryptococcus и Candida) или плесенью. Aspergillus - распространенная патогенная плесень, а условно-патогенные плесени обычно делятся на одну из нескольких категорий - гиалогифомикоз, феогифомикоз, зигомикоз и эумикотическая мицетома.

Амфотерицин B используется при угрожающих жизни ИФИ, а азолы - при легком или умеренном заболевании или после (постепенной) терапии амфотерицином B. К ним относятся препараты первого поколения - итраконазол и флуконазол, а также препараты второго поколения - позаконазол, вориконазол и изавуконазол. Флуконазол и итраконазол чаще всего используются в ветеринарии, а вориконазол и позаконазол предназначены для лечения инвазивных форм плесени или в качестве терапии спасения, когда лечение итраконазолом или флуконазолом не помогло. Нет данных по изавуконазолу у животных, применяемых в ветеринарии.

При выборе противогрибкового препарата необходимо учитывать как минимум 5 важных соображений:
1. Противогрибковый спектр - чувствительность организма к препарату.
2. Проникновение в ткани - место заражения.
3. Профиль безопасности - побочные эффекты лекарств.
4. Состав - способ применения.
5. Стоимость препарата - доступность

Таблица противогрибковой терапии VETgirl Доктор Эндрю Ханзличек
Фармакокинетика азола и побочные эффекты
Азолы действуют путем ингибирования грибкового фермента CYP-450, подавляя выработку эргостерола, который жизненно важен для целостности клеточных мембран грибов. Азолы вызывают меньшее ингибирование метаболических ферментов CYP-450 у млекопитающих, но достаточно, чтобы вызвать многие потенциальные лекарственные взаимодействия (DDI). Одновременный прием азола может значительно снизить метаболизм и, таким образом, повысить концентрацию в крови амитриптилина, амлодипина, бензодиазепинов, цизаприда, кортикостероидов, циклоспорина, ивермектина и макролидных антибиотиков. Большинство азолов метаболизируются в печени, и токсичность более вероятна при снижении функции печени. Основным побочным эффектом азолов является гепатотоксичность, поэтому во время лечения следует контролировать печеночные ферменты. Также сообщалось о поражениях кожи, вызванных васкулитом, которые наиболее часто встречаются при применении итраконазола.1 Побочных эффектов итраконазола в большинстве случаев можно избежать с помощью терапевтического лекарственного мониторинга уровней итраконазола в крови (см. Ниже).

Противогрибковая активность азолов определяется площадью под кривой, когда концентрации в крови наносятся на график против минимальных ингибирующих концентраций (AUC / MIC). Это означает, что суточная доза (мг / кг / день), а не частота, является наиболее важной. Таким образом, флуконазол и итраконазол можно назначать собакам и кошкам один или два раза в день.

Флуконазол
Флуконазол - это относительно небольшая молекула с низким уровнем связывания с белками, что приводит к лучшему проникновению в защищенные иммунитетом участки, такие как ЦНС и глаз. Его можно принимать во время еды или натощак и одновременно с антацидами. Таблетки-дженерики FDA нескольких размеров (50, 100, 200 мг) и раствор делают флуконазол доступным вариантом. Флуконазол обладает высокой биодоступностью, хотя недавнее популяционное фармакокинетическое исследование показало высокую вариабельность концентраций в крови2. Это предполагает, что терапевтический мониторинг лекарственных средств может быть полезен в клинической практике. Диморфные грибы, такие как Histoplasma, Blastomyces и Coccidioides, значительно более чувствительны к итраконазолу по сравнению с флуконазолом. Помимо врожденной устойчивости, сообщалось о приобретенной устойчивости к флуконазолу. Флуконазол выводится в основном в неизмененном виде с мочой, что делает его идеальным средством при грибковых инфекциях мочевыводящих путей. При заболевании почек может потребоваться уменьшение дозы. Флуконазол - препарат выбора при криптококкозе и наиболее часто используемый препарат при кокцидиоидомикозе (лихорадке долины). Его также можно использовать для лечения гистоплазмоза и бластомикоза, когда итраконазол не переносится. Флуконазол не эффективен против плесени, такой как Aspergillus.

Итраконазол
Итраконазол, по сравнению с флуконазолом, представляет собой более крупную молекулу с более высоким связыванием с белками, что приводит к относительно более низким концентрациям в иммунозащитных участках. Вследствие высокой растворимости липидов абсорбция капсулы увеличивается при приеме жирной пищи. Напротив, раствор можно принимать во время еды или натощак. Абсорбция зависит от кислой среды желудка и снижается при одновременном приеме антацидов. Для облегчения пероральной биодоступности раствор итраконазола содержит солюбилизирующий агент (циклодекстрин), а капсулы содержат сферы, покрытые лекарственным средством. В составном итраконазоле отсутствуют эти важные неактивные ингредиенты, и из-за очень низкой абсорбции в желудочно-кишечном тракте комбинированное лекарственное средство постоянно обеспечивает субтерапевтические концентрации в крови. Даже при использовании препарата, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, наблюдается значительная вариабельность всасывания в желудочно-кишечном тракте у разных животных3. Это, наряду с дозозависимыми побочными эффектами и известными терапевтическими концентрациями в крови, поддерживает использование терапевтического мониторинга итраконазола. Уровни итраконазола в крови можно измерить с помощью хромато-масс-спектрометрии или биоанализа. Биологический анализ измеряет противогрибковую активность крови, измеряя подавление роста грибка в лаборатории. Он имеет преимущества измерения итраконазола и активных метаболитов (гидроксиитраконазола) и значительно дешевле. Хроматография-спектрометрия имеет то преимущество, что на нее не влияет одновременное введение других противогрибковых препаратов, но она значительно дороже и не позволяет измерять все активные метаболиты.

Для более мелких животных, если раствор итраконазола нежелателен, одобренные FDA капсулы можно открывать и накладывать на мягкую пищу или помещать в меньшие капсулы. Более того, было показано, что введение капсул по 100 мг через день позволяет достичь терапевтических концентраций в крови у кошек.4 Утвержденные FDA непатентованные капсулы итраконазола по существу эквивалентны капсулам Sporanox® и обеспечивают значительную экономию средств.5, 6 Когда введение раствора возможно. , Итрафунгол® (Эланко, 10 мг / мл) одобрен для лечения дерматофитоза у кошек. Он эквивалентен инновационному продукту (Sporanox®) и может использоваться не по назначению для лечения МФИ у собак и кошек. Утвержденный FDA общий раствор итраконазола имеет тот же список ингредиентов, что и раствор Sporanox®, но опубликованные фармакокинетические данные для собак и кошек недоступны.

Таблица противогрибковой терапии VETgirl Таблица дозирования доктора Эндрю Ханзличека

Позаконазол и вориконазол
Позаконазол и вориконазол, соответственно, являются итраконазолом и флуконазолом нового поколения. Они обладают расширенным спектром действия против плесени и одобрены FDA для профилактики или лечения инвазивной плесени или кандидоза у людей. У собак и кошек позаконазол и вориконазол использовались для лечения инвазивных инфекций плесени, включая аспергиллез, с неоднозначными результатами. Позаконазол и вориконазол эффективны против Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides и Cryptococcus и могут использоваться в качестве терапии спасения, если лечение итраконазолом или флуконазолом не дает результатов. Теперь, когда доступны генерические препараты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, эти препараты стали более доступными. Позаконазол доступен в виде раствора (40 мг / мл), который лучше всего подходит для маленьких собак и кошек, и в виде таблетки с пролонгированным высвобождением (100 мг), которую можно принимать через день собакам (15 кг и больше). Вориконазол доступен в виде раствора (40 мг / мл), который лучше всего подходит для кошек и маленьких собак, и таблеток (50 мг и 200 мг), которые хорошо подходят для собак средних и крупных пород.

Амфотерицин В
Нефротоксичность является ограничивающим дозу свойством амфотерицина B. Новые липидные или инкапсулированные в липосомы препараты (Abelcet® или Ambisome®) менее нефротоксичны и, таким образом, обеспечивают более высокие переносимые дозы. Амфотерицин обладает фунгицидным действием и быстро достигает терапевтических концентраций лекарственного средства. Максимальная концентрация в крови (Cmax) определяет противогрибковую активность. Таким образом, он вводится внутривенно через день или 3 дня в неделю (M, W, F). Перед введением амфотерицина B животное должно быть хорошо гидратировано. Перед каждой дозой следует проверять показатели почек и электролиты крови (Na, K, Cl). Рекомендуются кумулятивные дозы до 12 мг / кг для кошек и 24 мг / кг для собак, но более низкие дозы могут быть полезными. После восстановления липосомальные препараты годны как минимум в течение 1 недели, если они хранятся в холодильнике, а лекарственное средство извлекается из флакона в асептических условиях. Существуют противоречивые данные относительно антагонизма амфотерицина-b при одновременном применении азола. В связи с этим, а также отсутствием доказательств того, что одновременное введение является полезным, рекомендуется следовать амфотерицину с лечением азолом (поэтапно), но не назначать два препарата одновременно.

Рекомендации по противогрибковой терапии VETgirl Доктор Эндрю Ханзличек