Mai 2021

Thérapie antifongique en médecine vétérinaire – Passé, présent et futur

Par Dr. Andrew Hanzlicek, MS, DACVIM | Diagnostic MiraVista, Indianapolis, Indiana

Les infections fongiques invasives (IFI) prennent de plus en plus d'importance en médecine vétérinaire et humaine. Cela est dû à l'expansion des zones géographiques endémiques, à l'émergence d'une résistance antifongique et à l'augmentation des populations immunodéprimées. Les infections fongiques invasives sont causées par des champignons dimorphes enzootiques (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides), des levures (Cryptococcus et Candida) ou des moisissures. Aspergillus est une moisissure pathogène courante et les moisissures opportunistes appartiennent généralement à l'une des quelques catégories suivantes : hyalohyphomycose, phéohyphomycose, zygomycose et mycétome eumycotique.

L'amphotéricine B est utilisée pour les IFI mettant la vie en danger et les azoles sont utilisés pour les maladies légères à modérées ou à la suite d'un traitement (diminutionnel) par l'amphotéricine B. Ceux-ci comprennent les médicaments de première génération - itraconazole et fluconazole et les médicaments de deuxième génération - posaconazole, voriconazole et isavuconazole. Le fluconazole et l'itraconazole sont le plus souvent utilisés en médecine vétérinaire et le voriconazole et le posaconazole sont réservés aux moisissures invasives ou comme thérapie de sauvetage lorsque le traitement à l'itraconazole ou au fluconazole a échoué. Aucune donnée n'est disponible pour l'isavuconazole chez les espèces vétérinaires.

Lors du choix d'un médicament antifongique, il y a au moins 5 considérations importantes :
1. Spectre antifongique – sensibilité de l'organisme au médicament
2. Pénétration tissulaire – localisation de l'infection
3. Profil d'innocuité – effets indésirables des médicaments
4. Formulation – voie d'administration
5. Coût du médicament – ​​abordabilité

Tableau de thérapie antifongique VETgirl Dr Andrew Hanzlicek
Azole Pharmacocinétique et effets indésirables
Les azoles agissent en inhibant une enzyme fongique CYP-450, inhibant la production d'ergostérol, qui est vital pour l'intégrité de la membrane cellulaire fongique. Les azoles provoquent une inhibition moindre des enzymes métaboliques du CYP-450 chez les mammifères, mais suffisamment pour provoquer de nombreuses interactions médicamenteuses potentielles (DDI). L'administration concomitante d'un azole peut réduire considérablement le métabolisme et ainsi augmenter les concentrations sanguines d'amitriptyline, d'amlodipine, de benzodiazépines, de cisapride, de corticostéroïdes, de cyclosporine, d'ivermectine et d'antibiotiques macrolides. La plupart des azoles sont métabolisés par le foie et la toxicité est plus probable avec une diminution de la fonction hépatique. Le principal effet indésirable des azoles est l'hépatoxicité et les enzymes hépatiques doivent être surveillées pendant le traitement. Des lésions cutanées dues à des vascularites ont également été rapportées, qui sont les plus fréquentes avec l'itraconazole.1 Les effets indésirables de l'itraconazole peuvent être principalement évités grâce à une surveillance thérapeutique médicamenteuse des taux sanguins d'itraconazole (voir ci-dessous).

L'activité antifongique des azoles est déterminée par l'aire sous la courbe, lorsque les concentrations sanguines sont tracées en fonction des concentrations minimales inhibitrices (AUC/MIC). Cela signifie que la dose quotidienne (mg/kg/jour), et non la fréquence, est la plus importante. Ainsi, le fluconazole et l'itraconazole peuvent être administrés une à deux fois par jour aux chiens et aux chats.

Fluconazole
Le fluconazole est une molécule relativement petite avec une faible liaison aux protéines, ce qui conduit à une meilleure pénétration des sites immunoprotégés tels que le SNC et l'œil. Il peut être administré avec de la nourriture ou à jeun et peut être administré en même temps que des antiacides. Les comprimés génériques de la FDA de plusieurs tailles (50, 100, 200 mg) et la solution font du fluconazole une option abordable. Le fluconazole est hautement biodisponible, bien qu'une étude pharmacocinétique récente basée sur la population ait révélé une grande variabilité des concentrations sanguines.2 Cela suggère que la surveillance thérapeutique des médicaments pourrait être utile sur le plan clinique. Les champignons dimorphes tels que Histoplasma, Blastomyces et Coccidioides sont significativement plus sensibles à l'itraconazole qu'au fluconazole. En plus de la résistance inhérente, une résistance acquise au fluconazole a été rapportée. Le fluconazole est excrété principalement sous forme inchangée dans l'urine, ce qui le rend idéal pour les infections fongiques des voies urinaires. Les doses pourraient devoir être diminuées en cas de maladie rénale. Le fluconazole est le médicament de choix pour la cryptococcose et le médicament le plus couramment utilisé pour la coccidioïdomycose (fièvre de vallée). Il peut également être utilisé pour traiter l'histoplasmose et la blastomycose lorsque l'itraconazole n'est pas toléré. Le fluconazole n'est pas efficace contre les moisissures comme Aspergillus.

Itraconazole
L'itraconazole, par rapport au fluconazole, est une molécule plus grosse avec une liaison protéique plus élevée conduisant à des concentrations relativement plus faibles dans les sites immunoprotégés. En raison de la liposolubilité élevée, l'absorption de la gélule est augmentée avec un repas gras. En revanche, la solution peut être administrée avec de la nourriture ou à jeun. L'absorption dépend de l'environnement gastrique acide et est diminuée par l'administration concomitante d'antiacides. Pour faciliter la biodisponibilité orale, la solution d'itraconazole contient un agent solubilisant (cyclodextrine) et les capsules contiennent des sphères enrobées de médicament. L'itraconazole composé manque de ces ingrédients inactifs importants, et en raison de l'absorption gastro-intestinale très faible, le médicament composé fournit systématiquement des concentrations sanguines sous-thérapeutiques. Même lorsqu'un médicament approuvé par la FDA est utilisé, il existe une variabilité considérable dans l'absorption gastro-intestinale entre les animaux.3 Ceci, ainsi que des effets indésirables dose-dépendants et des concentrations sanguines thérapeutiques connues, appuie l'utilisation de la surveillance thérapeutique de l'itraconazole. Les taux sanguins d'itraconazole peuvent être mesurés par chromatographie-spectrométrie de masse ou par dosage biologique. Le test biologique mesure l'activité antifongique du sang en mesurant l'inhibition de la croissance d'un champignon en laboratoire. Il présente l'avantage de doser l'itraconazole et ses métabolites actifs (hydroxy-itraconazole) et est nettement moins coûteux. La chromatographie-spectrométrie a l'avantage de ne pas être affectée par l'administration concomitante d'autres médicaments antifongiques mais est considérablement plus chère et ne mesure pas tous les métabolites actifs.

Pour les petits animaux, si la solution d'itraconazole est indésirable, les capsules approuvées par la FDA peuvent être ouvertes et placées sur des aliments mous ou placées dans des capsules plus petites. De plus, il a été démontré que l'administration tous les deux jours de gélules de 100 mg permet d'atteindre des concentrations sanguines thérapeutiques chez les chats.4 Les gélules d'itraconazole génériques approuvées par la FDA sont essentiellement équivalentes aux gélules de Sporanox® et permettent d'importantes économies.5, 6 Lorsque l'administration de la solution est possible , Itrafungol® (Elanco, 10 mg/ml) est approuvé pour le traitement de la dermatophytose chez le chat. Il est équivalent au produit innovant (Sporanox®) et peut être utilisé hors AMM pour le traitement des IFI chez le chien et le chat. La solution générique d'itraconazole approuvée par la FDA a une liste d'ingrédients identique à celle de la solution Sporanox®, mais les données pharmacocinétiques publiées ne sont pas disponibles pour les chiens ou les chats.

Tableau de traitement antifongique VETgirl Tableau de dosage du Dr Andrew Hanzlicek

Posaconazole et Voriconazole
Le posaconazole et le voriconazole sont respectivement l'itraconazole et le fluconazole de nouvelle génération. Ils ont un spectre d'activité étendu contre les moisissures et sont approuvés par la FDA pour la prévention ou le traitement des moisissures invasives ou de la candidose chez l'homme. Chez les chiens et les chats, le posaconazole et le voriconazole ont été utilisés pour traiter les infections invasives par les moisissures, y compris l'aspergillose, avec des résultats mitigés. Le posaconazole et le voriconazole sont tous deux efficaces contre Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides et Cryptococcus et peuvent être utilisés comme thérapie de sauvetage en cas d'échec du traitement par itraconazole ou fluconazole. Avec des formulations génériques approuvées par la FDA maintenant disponibles, ces médicaments sont désormais plus abordables. Le posaconazole est disponible sous forme de solution (40 mg/ml), qui convient le mieux aux petits chiens et chats, et sous forme de comprimé à libération prolongée (100 mg) pouvant être administré tous les deux jours chez les chiens (15 kg et plus). Le voriconazole est disponible sous forme de solution (40 mg/ml) qui fonctionne le mieux pour les chats et les petits chiens et de comprimés (50 mg et 200 mg) qui fonctionnent bien pour les chiens de races moyennes à grandes.

Amphotéricine b
La néphrotoxicité est la propriété dose-limitante de l'amphotéricine B. Les nouvelles formulations lipidiques ou liposomales encapsulées (Abelcet® ou Ambisome®) sont moins néphrotoxiques et fournissent ainsi des doses tolérables plus élevées. L'amphotéricine est fongicide et atteint rapidement les concentrations thérapeutiques. La concentration sanguine maximale (Cmax) détermine l'activité antifongique. En tant que tel, il est administré par voie IV tous les deux jours ou 3 jours/semaine (H, W, F). L'animal doit être bien hydraté avant l'administration d'amphotéricine B. Les valeurs rénales et les électrolytes sanguins (Na, K, Cl) doivent être vérifiés avant chaque dose. Des doses cumulées allant jusqu'à 12 mg/kg chez le chat et 24 mg/kg chez le chien sont recommandées, mais des doses plus faibles peuvent être bénéfiques. Une fois reconstituées, les formulations liposomales sont bonnes pendant au moins 1 semaine si elles sont réfrigérées et le médicament est retiré du flacon de manière aseptique. Il existe des données contradictoires concernant l'antagonisme de l'amphotéricine-b par l'administration concomitante d'un azole. Pour cette raison, et le manque de preuves que l'administration concomitante est bénéfique, il est recommandé de suivre l'amphotéricine avec un traitement azolé (diminution) mais de ne pas administrer les deux médicaments simultanément.

Références de thérapie antifongique VETgirl Dr Andrew Hanzlicek