Сегодняшний гость-блоггер VETgirl в области повышения квалификации ветеринарных врачей - доктор. Крэйг Клиффорд, ДАКВИМ (Онкология), от Ветеринарные специалисты Hope, где он обсуждает новые данные о лимфоме собак (например, лимфосаркоме). Этот контент ранее публиковался на веб-сайте Надежды.
Собачья лифома: обновления
Если вам интересно, что нового у собак с лимфомой, читайте дальше! В то время как протоколы «рецептов» были обычным явлением, лимфома больше не считается один размер подходит всем когда дело доходит до лечения этих пациентов. Это потому, что появились более новые методы молекулярной, иммунологической и гистологической диагностики; поэтому диагностика и лечение лимфомы меняются. В настоящее время решения относительно того, какие химиотерапевтические агенты / протоколы будут использоваться, теперь основаны на степени опухоли, локализации, гистологическом подтипе и иммунофенотипе. Имейте в виду, что: Не все лимфомы одинаковы!
Фенотипирование
Лимфома собак делится на два основных фенотипа: В и Т-клеточный. Традиционно 2/3 собак с лимфомой классифицируются как B-клетки, а 1/3 - как T-клетки. Фенотипирование пациентов с лимфомой может быть достигнуто с помощью различных тестов, включая иммуногистохимию, иммуноцитохимию (IHC), PARR и проточную цитометрию.1 В недавнем исследовании, сравнивающем проточную цитометрию и Parr, используя IHC в качестве «золотого стандарта», было обнаружено, что проточная цитометрия помогает быть выше.
Почему важен фенотип?
Хорошо известно, что фенотип Т-клеток имеет плохой прогноз по сравнению с В-клеточной лимфомой.2 Фенотип Т-клеток часто ассоциируется с определенными породами, включая боксеров, золотистых ретриверов, австралийских овчарок, азиатских болонок и сибирских хаски. Интересно, что фенотип Т-клеток также связан с некоторыми анатомическими формами, включая кожные (эпителиотропные), средостенные, печеночные и желудочно-кишечные.
Основываясь на ограничении, отмеченном в стандартных протоколах, онкологи начали изменять протоколы LSA для Т-клеток. Подтверждение этому было основано на результатах двух исследований. Бивер и др. оценили скорость ответа пациентов с В-клетками и Т-клетками на однократную дозу доксорубицина.2 Интересно, что ответ Т-клеточных собак составил ~ 50% против ~ 100% для собак с В-клеточной LSA. Бродский и др. оценили комбинацию L-аспарагина, мехлорэтамина, винкристина, прокарбазина и преднизона (L-MOPP) у собак с Т-клеточной лимфомой.3 Этот протокол был связан с полной ремиссией 78% и общей выживаемостью 270 дней. подгруппа ~ 20% была жива в течение> 900 дней, что намного дольше, чем обычно наблюдается.3 Стоимость, сложность введения и токсичность делают этот протокол довольно сложным для рутинного использования. Кроме того, эпителиотропная лимфома (Т-лимфоциты) обычно лечится ломустином (CCNU) .4 Хотя только 17% собак достигают полной ремиссии (CR), 61% достигают частичной ремиссии (PR). Сумма этой информации привела к нескольким модификациям протокола, включая увеличение количества алкилирующих агентов в протоколе, более частое использование l-аспарагиназы и замену CCNU на доксробуцин.
Индолентная лимфома собак
LSA высокого уровня обычно составляет почти 80% всех случаев LSA. За последние 10 лет мы определили менее агрессивный гистологический подтип лимфомы, названный «вялотекущей» лимфомой или лимфомой «низкой степени злокачественности». Эта форма может иметь B-клеточное происхождение (CD79a +), включая лимфому маргинальной зоны, которая, по-видимому, является наиболее распространенной формой, включающей лимфатический узел и / или селезенку, фолликулярную лимфому (лимфатический узел) и лимфому из мантийных клеток (часто возникающую как единичную форму). селезеночная масса) или Т-клеточного происхождения (CD3 +, CD45-), при этом Т-зона является наиболее распространенной формой.
Пациенты с узловатой вялой LSA часто обращаются с увеличением подчелюстных / шейных лимфатических узлов. Ключевое отличие от LSA высокой степени заключается в истории, в которой лимфаденопатия существовала в течение длительного периода времени от недель до месяцев, часто с нарастанием и ослаблением болезни. 5-7 Большинство пациентов относятся к стадии а без клинических признаков. Общая выживаемость значительно больше, чем у лимфомы высокой степени злокачественности. Интересно, что это на фоне того, что многие пациенты не получали химиотерапевтических средств. В случаях поражения селезенки чаще всего встречается «массовый эффект» 5-7.
В отличие от «высококачественной LSA», для постановки ленивого LSA требуется гистопатология для окончательной диагностики. Кроме того, местная терапия в форме хирургического вмешательства (при поражении локальных лимфатических узлов I или II стадии или при поражении селезенки) может обеспечить длительный контроль без добавления химиотерапии. Неофициально использовались различные менее интенсивные протоколы химиотерапии, и использование химиотерапии считается спорным. 5-7
Путь к излечению: «Новые методы лечения»
Новые методы лечения LSA:
Химиотерапия: Tanovea ™ была открыта Gilead Sciences, Inc. и лицензирована VetDC для использования при раке животных (ранее известная как VDC-1101). Этот агент был разработан, чтобы преимущественно нацеливаться и атаковать раковые клетки, вовлеченные в лимфому. 8,9 Данные исследований с участием более 250 пациентов показали, что Tanovea ™ является высокоэффективным против LSA с 60-80% общей скоростью ответа. Неудивительно, что ответы выше у наивных LSA по сравнению с рецидивом и у собак с В-клеточным фенотипом. Дата предполагает, что Tanovea ™ хорошо переносится с таким же профилем побочных эффектов, как и другие широко используемые агенты. Введение осуществляется внутривенно с дозой 1 мг / кг каждые 3 недели. Мы надеемся, что VetDC может получить одобрение в середине 2016 года.
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела (mAb) можно использовать для специфического связывания с клетками-мишенями или белками и, в свою очередь, для стимулирования иммунной системы пациента к атаке этих клеток-мишеней. В онкологии врачи разработали моноклональные антитела для лечения Т- и В-клеточной лимфомы. Считается, что убийство раковых клеток происходит с помощью трех механизмов:
• Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC)
• Опосредованная комплементом цитотоксичность (CMC)
• Индукция апоптоза (естественной гибели клеток)
Интересно, что нормальные лимфоциты тоже являются мишенью, но могут пополняться, поскольку стволовые клетки в костном мозге не нацелены. Точно так же не являются мишенью плазматические клетки, ответственные за «память».
Ритуксимаб - одно из самых известных моноклональных антител, нацеленное на антиген CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Ритуксимаб был одобрен FDA в 1997 году и считается стандартной терапией в сочетании с химиотерапией при ряде заболеваний B-клеток человека. У собак экспрессия CD20 была подтверждена в B-клеточных лимфомах с помощью иммуногистохимии с использованием поликлональных антител против человеческого CD20, которые распознают внутриклеточные домены CD20.1 К сожалению, ритуксимаб не связывает собачий CD20. Разработка собачьих моноклональных антител для лечения В-клеточных и Т-клеточных лимфом будет значительным достижением в лечении лимфомы собак.
Текущий статус моноклональных антител
1. B-клеточные моноклональные антитела (MAb) (Aratana Therapeutics®): канинизированные B-клеточные MAb (Blontress®) были полностью лицензированы Министерством сельского хозяйства США в январе 2015 года в качестве вспомогательного средства для лечения В-клеточной лимфомы собак. Эти MAb продаются на коммерческом рынке Aratana Therapeutics®, Inc. В нескольких исследованиях оценивали этот моноклональный препарат на собаках, получающих протоколы сокращенной химиотерапии, и в каждом из них добавление моноклонального препарата давало положительный эффект. В недавно завершенном проспективном исследовании с одной группой оценивали два цикла стандартного препарата СНОР + моноклональный препарат. Данные становятся более зрелыми, результаты, вероятно, будут завершены к середине 2016 года.
2. Т-клеточные моноклональные антитела (Aratana Therapeutics®): канинизированные Т-клеточные моноклональные антитела (Tactress®) были полностью лицензированы Министерством сельского хозяйства США в январе 2016 года в качестве вспомогательного средства при лечении Т-клеточной лимфомы собак. Это моноклональное антитело продается на коммерческом рынке Aratana Therapeutics, Inc. Два проспективных многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования были недавно завершены для дальнейшей оценки Т-клеточных МАт в сочетании с цитотоксической химиотерапией для лечения узлового T у собак. -клеточная лимфома. Aratana завершила анализ результатов, и Т-клеточные MAb не улучшили выживаемость без прогрессирования заболевания. Моноклональные Т-клетки использовались как часть «экспериментальной» программы, в которой лечились все формы Т-клеточной LSA, и анализ данных этой группы продолжается, чтобы определить эффективность подгруппы.
3. Моноклональные антитела против CD20 (Elanco).
Получение и характеристика антитела к CD20, предназначенного в качестве кандидата для лечения В-клеточной лимфомы собак, недавно было описано.10 Панель моноклональных антител против собачьих CD20 была создана с использованием подхода гибридомы мыши, и, в частности, было выбрано моноклональное антитело 1E4 для конструирования химерной молекулы собаки на основе ее ранжирования в анализе аффинности на основе проточной цитометрии. 1E4 связывается примерно с тем же местом во внеклеточном домене CD20, что и ритуксимаб. Кроме того, химерные антитела на основе 1E4 совместно окрашивают В-клетки собак при проточном цитометрическом анализе с использованием антитела против собачьего CD21. И 1E4-cIgGB, и 1E4-cIgGC были способны значительно снижать уровни B-клеток у здоровых собак породы гончая. Период полувыведения 1E4-cIgGB in vivo у здоровой собаки составлял ~ 14 дней. Антитело 1E4-cIgGB было выбрано для дальнейшего тестирования и разработки в качестве средства для лечения В-клеточной лимфомы собак.10
Другие виды иммунотерапии
1. Противораковая вакцина ImmuneFx ™ (Morphogenesis Inc)
ImmuneFx ™ считается вакциной против рака с множественными показаниями, и доклинические исследования показали, что ImmuneFx ™ действует, оказывая праймирующее действие на иммунную систему. Праймирующий антиген доставляется в собственные опухолевые клетки пациента или in vivo в форме плазмиды ДНК. Клеточный аппарат экспрессирует антиген на поверхности опухолевых клеток, где он предупреждает антигенпредставляющие клетки о том, что эти клетки теперь являются «чужеродными». Как только это прайминговое действие вызывает иммунный ответ, антигенпрезентирующие клетки атакуют опухолевые клетки. Доклинические исследования показали, что вакцина может быть произведена и безопасно доставлена собакам с естественной лимфомой, и, как сообщается, в настоящее время проводятся исследования на собаках с B-клеточной лимфомой11.
4. Теломеразная вакцина (Такис)
Активность теломеразы обратной транскриптазы (TERT) в основном ограничена опухолевыми тканями и отсутствует в большинстве нормальных тканей собаки, что делает ее подходящей мишенью для трансляционной иммунотерапии рака. Оценивали способность аденовируса серотипа 6 (Ad6) и электропорации ДНК (DNA-EP) вызывать иммунные ответы против TERT собаки (dTERT) у собак с LSA. Вакцина сочеталась со стандартным протоколом химиотерапии (ХС). dTERT-специфический иммунный ответ был обнаружен у 93% пациентов и оставался выявляемым в течение длительного периода времени с небольшими побочными эффектами. Продолжительность выживания собак, получавших вакцину / химиотерапию, была значительно увеличена по сравнению с предыдущими контрольными животными, получавшими химиотерапию12,13.
Резюме:
Мы делаем успехи, и те времена, когда протокол был простым «рецептом» для всех собак с лимфомой, давно прошли. Мы надеемся, что протоколы лечения будут основаны на результатах гистологического и иммунологического тестирования, что позволит на базовом уровне индивидуализировать медицину.
Ссылки:
1. Thalheim L; Уильямс Л. Е., Борст Л. Б. и др. J Vet Intern Med. 2013; 27: 1509-16.
2. Бивер LM, Strottner G, Klein MK. J Am Vet Med Assoc. 2010; 237: 1052-5.
3. Бродский Е.М., Маулдин Г.Н., Лахович Ю.Л. и др. J Vet Intern Med. 2009; 23: 578-84.
4. Risbon et al. и другие. JVIM 2006; 20: 1389–1397.
5. Валли В.Е., Вернау В., де Лоримье Л.П. и др. Vet Pathol. 2006; 43: 241-56.
6. Стефанелло Д., Валенти П., Зини Е. и др. J Vet Intern Med 2011; 25: 90-3.
7. Силиг Д.М., Эйвери П., Уэбб Т. и др. 2014; 28: 878–886.
8. Thamm DH, Vail DM, KurzmanID, et al. BMC Veterinary Research 2014; 10: 30-34.
9. Vail DM, Thamm DH, Reiser H, et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 3503-3510
10. Rue SM, et al. Вет Иммунол Иммуноп 2015; http://dx.doi.org.10.1016/j.vetimm.2015.02.004.
11. http://www.morphogenic-inc.com/ImmuneFx.html.
12. Peruzzi D, et al. Мол Тер 2010; 18 (8): 1559-67.
13. http://www.vetcancertrials.org/studies/vschv-telomerase-vaccine-for-canine-cancer.
Комментарии могут оставлять только участники VETgirl. войдите or Присоединяйтесь к VETgirl сейчас!
Интересная статья, но вопросы остались. Недавний диагноз Т-клеточной лимфомы с проведенным фенотипированием, и мы начали протокол CHOP для нацеливания на один увеличенный лимфатический узел (область челюсти). Я не уверен, можно ли достичь большей эффективности с помощью Tanovea на данный момент, если мы должны продолжить протокол CHOP. Я хочу больше времени проводить с моей красивой и любимой девушкой-боксером. Я, конечно, проконсультируюсь с онкологом, но с новостями о Тановее мне просто интересно ...
Привет, Линда. Я видел ваш комментарий о вашей собаке с Т-клеточной лимфомой. Я надеюсь, что она дожила до ремиссии. В марте моей собаке поставили диагноз, и мы сделали ЧОП. Сейчас мы рассматриваем Тановею, так как мальчик вышел из ремиссии. Пожалуйста, свяжитесь со мной, если у вас есть полезный совет. Это сложный вопрос. Береги себя, Лесли
Линда и Лесли, я надеюсь, что ваши собаки все еще с вами. Если вам нужна его поддержка, я помогаю модерировать группу FB для людей, чьи собаки проходят химиотерапию от лимфомы. Вы можете найти это здесь: https://www.facebook.com/groups/LymphomaHeartDogs/
Всего наилучшего, Айлса