2021 年 5 月

兽医学中的抗真菌治疗——过去、现在和未来

由博士 安德鲁·汉兹利切克, 女士, DACVIM | MiraVista 诊断，印第安纳州印第安纳波利斯

侵袭性真菌感染 (IFI) 在兽医和人类医学中的重要性日益增加。 这是由于流行地理范围的扩大、抗真菌耐药性的出现以及免疫抑制人群的增加。 侵袭性真菌感染是由地方性二态性真菌（芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌）、酵母菌（隐球菌和念珠菌）或霉菌引起的。 曲霉菌是一种常见的致病性霉菌，机会性霉菌通常属于以下几类之一——透明丝霉菌病、暗色丝霉菌病、接合菌病和真菌性足菌肿。

两性霉素 B 用于危及生命的 IFI，唑类用于轻度至中度疾病或遵循（降压）两性霉素 B 治疗。 其中包括第一代药物——伊曲康唑和氟康唑，以及第二代药物——泊沙康唑、伏立康​​唑和艾沙康唑。 氟康唑和伊曲康唑最常用于兽药，伏立康唑和泊沙康唑保留用于侵入性霉菌或当伊曲康唑或氟康唑治疗失败时作为抢救疗法。 没有可用于兽医物种艾沙康唑的数据。

在选择抗真菌药物时，至少有 5 个重要的考虑因素：
1. 抗真菌谱——生物体对药物的敏感性
2. 组织穿透——感染部位
3. 安全性——药物不良反应
4. 配方——给药途径
5. 药物成本——负担能力

VETgirl 抗真菌治疗图表 Dr. Andrew Hanzlicek
唑的药代动力学和不良反应
唑类通过抑制真菌 CYP-450 酶起作用，抑制麦角甾醇的产生，麦角甾醇对真菌细胞膜的完整性至关重要。 唑类对哺乳动物代谢 CYP-450 酶的抑制作用较小，但足以引起许多潜在的药物相互作用 (DDI)。 与唑类合用可显着降低代谢，从而增加阿米替林、氨氯地平、苯二氮卓类、西沙必利、皮质类固醇、环孢素、伊维菌素和大环内酯类抗生素的血药浓度。 大多数唑类通过肝脏代谢，肝功能下降时更可能出现毒性。 唑类的主要副作用是肝毒性，治疗期间应监测肝酶。 血管炎引起的皮肤损伤也有报道，伊曲康唑最常见。1 伊曲康唑的不良反应可以通过监测伊曲康唑血药浓度来避免（见下文）。

唑类的抗真菌活性由曲线下面积决定，当将血液浓度与最小抑制浓度 (AUC/MIC) 作图时。 这意味着最重要的是每日剂量（mg/kg/天），而不是频率。 因此，氟康唑和伊曲康唑可以每天一次或两次用于狗和猫。

氟康唑
氟康唑是一种相对较小的分子，蛋白质结合率低，可更好地渗透免疫保护部位，如中枢神经系统和眼睛。 它可以与食物一起服用或空腹服用，并且可以与抗酸剂同时服用。 多种规格的 FDA 通用片剂（50、100、200 毫克）和溶液使氟康唑成为一种经济实惠的选择。 氟康唑具有很高的生物利用度，但最近一项基于人群的药代动力学研究发现血液浓度变化很大。2 这表明治疗药物监测可能在临床上有用。 与氟康唑相比，双相真菌如组织胞浆菌、芽生菌和球孢子菌对伊曲康唑的敏感性明显更高。 除了固有的耐药性外，还报告了对氟康唑的获得性耐药性。 氟康唑在尿液中大部分以原形排出体外，因此非常适合治疗泌尿道真菌感染。 肾病患者可能需要减少剂量。 氟康唑是治疗隐球菌病的首选药物，也是治疗球孢子菌病（谷热）最常用的药物。 当不能耐受伊曲康唑时，它也可用于治疗组织胞浆菌病和芽生菌病。 氟康唑对曲霉等霉菌无效。

伊曲康唑
与氟康唑相比，伊曲康唑是更大的分子，具有更高的蛋白质结合，导致免疫保护位点的浓度相对较低。 由于高脂溶性，胶囊的吸收随着脂肪餐增加。 相反，该溶液可以与食物一起服用或空腹服用。 吸收取决于酸性胃环境，并因同时服用抗酸剂而降低。 为促进口服生物利用度，伊曲康唑溶液含有增溶剂（环糊精），胶囊含有药物涂层球体。 复方伊曲康唑缺乏这些重要的非活性成分，并且由于极低的 GI 吸收，复方药物始终提供低于治疗水平的血液浓度。 即使使用 FDA 批准的药物，动物之间的 GI 吸收也存在相当大的差异。3 这与剂量依赖性不良反应和已知的治疗血液浓度一起，支持使用伊曲康唑治疗药物监测。 伊曲康唑血药浓度可通过色谱-质谱法或生物测定法测定。 生物测定通过测量实验室中真菌生长的抑制作用来测量血液的抗真菌活性。 它具有测量伊曲康唑和活性代谢物（羟基-伊曲康唑）的优势，而且成本显着降低。 色谱-光谱法的优点是不受其他抗真菌药物同时给药的影响，但要贵得多，并且不能测量所有活性代谢物。

对于较小的动物，如果不希望使用伊曲康唑溶液，可以打开 FDA 批准的胶囊并放在软食物上或放入较小的胶囊中。 此外，已证明每隔一天服用 100 毫克胶囊可在猫身上达到治疗血药浓度。4 FDA 批准的仿制药伊曲康唑胶囊与 Sporanox® 胶囊基本相同，可显着节省成本。5, 6 当溶液给药可行时, Itrafungol® (Elanco, 10 mg/ml) 被批准用于治疗猫的皮肤癣菌病。 它相当于创新产品 (Sporanox®)，可在标签外用于治疗狗和猫的 IFI。 FDA 批准的通用伊曲康唑溶液与 Sporanox® 溶液具有相同的成分列表，但已公布的药代动力学数据不适用于狗或猫。

VETgirl 抗真菌治疗图表 Dr. Andrew Hanzlicek 剂量图表

泊沙康唑和伏立康唑
泊沙康唑和伏立康唑分别是下一代伊曲康唑和氟康唑。 它们具有广泛的抗霉菌活性，并已获得 FDA 批准用于预防或治疗人类侵入性霉菌或念珠菌病。 在狗和猫中，泊沙康唑和伏立康唑已被用于治疗侵袭性霉菌感染，包括曲霉病，但结果喜忧参半。 泊沙康唑和伏立康唑对组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌和隐球菌均有效，如果伊曲康唑或氟康唑治疗失败，可用作补救疗法。 现在有了 FDA 批准的仿制药，这些药物现在更便宜了。 泊沙康唑可作为溶液（40 毫克/毫升）提供，最适合小型犬和猫，也可作为缓释片剂（100 毫克）提供，可每隔一天对狗（15 公斤及更大）给药。 伏立康唑可作为对猫和小型犬最有效的溶液（40 毫克/毫升）和对中大型犬有效的片剂（50 毫克和 200 毫克）提供。

两性霉素B.
肾毒性是两性霉素 B 的剂量限制特性。较新的脂质或脂质体封装制剂（Abelcet® 或 Ambisome®）肾毒性较小，因此可提供更高的耐受剂量。 两性霉素具有杀真菌作用，可迅速达到治疗药物浓度。 最大血液浓度 (Cmax) 决定了抗真菌活性。 因此，每隔一天或每周 3 天（M、W、F）给予静脉注射。 动物应在两性霉素 B 给药前充分饮水。 每次给药前应检查肾脏值和血液电解质（Na、K、Cl）。 建议猫的累积剂量高达 12 毫克/公斤，狗的累积剂量高达 24 毫克/公斤，但较低的剂量可能是有益的。 重新配制后，如果冷藏并从药瓶中无菌取出药物，脂质体制剂至少可以保存 1 周。 关于同时给予唑类药物对两性霉素-b 的拮抗作用，存在相互矛盾的数据。 由于这一点，并且缺乏同时给药有益的证据，建议遵循两性霉素和唑类（降压）治疗，但不要同时给药两种药物。

VETgirl 抗真菌治疗参考 Dr. Andrew Hanzlicek