La bloguera invitada de educación continua veterinaria en línea de VETgirl de hoy es la Dra. craig clifford, DACVIM (Oncología), desde Especialistas veterinarios de Hope, donde analiza las nuevas actualizaciones con el linfoma canino (p. ej., linfosarcoma). Este contenido se publicó anteriormente en el sitio web de Hope.
Linfoma canino: actualizaciones
Si se pregunta qué hay de nuevo con el linfoma canino, ¡siga leyendo! Si bien los protocolos de "receta" eran comunes, el linfoma ya no se considera un una talla para todos cuando se trata de tratar a estos pacientes. Eso es porque hay diagnósticos moleculares, inmunológicos e histológicos más nuevos; por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento del linfoma están cambiando. Actualmente, las decisiones con respecto a qué agentes / protocolos quimioterapéuticos se utilizarán ahora se basan en el grado del tumor, la ubicación, el subtipo histológico y el inmunofenotipo. Manten eso en mente: ¡No todos los linfomas son iguales!
Fenotipado
El linfoma canino se divide en dos fenotipos básicos, linfocitos B y T. Tradicionalmente, 2/3 de los perros con linfoma se clasifican como células B y 1/3 son células T. La fenotipificación de los pacientes con linfoma se puede lograr a través de una variedad de pruebas que incluyen inmunohistoquímica, inmunocitoquímica (IHC), PARR y citometría de flujo.1 En un estudio reciente que comparó la citometría de flujo y Parr, utilizando IHC como el "estándar de oro", se encontró que la citometría de flujo ser superior.1
¿Por qué es importante el fenotipo?
Está bien establecido que el fenotipo de células T conlleva un mal pronóstico en comparación con el linfoma de células B.2 El fenotipo de células T a menudo se asocia con ciertas razas, como el boxer, el golden retriever, el pastor australiano, los perros falderos asiáticos y el husky siberiano. Curiosamente, el fenotipo de las células T también se asocia con ciertas formas anatómicas, incluidas la cutánea (epiteliotrópica), mediastínica, hepática y gastrointestinal.
Sobre la base de la limitación observada con los protocolos estándar, los oncólogos han comenzado a modificar los protocolos para LSA de células T. El apoyo a esto se basó en los resultados de dos estudios. Beaver y col. evaluaron la tasa de respuesta de los pacientes con células B y T a una dosis única de doxorrubicina2. Curiosamente, la respuesta de los perros con células T fue ~ 50% frente a ~ 100% para perros con LSA de células B. Brodsky y col. evaluaron la combinación de L-asparagina, mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (L-MOPP) en linfoma de células T en perros.3 Este protocolo se asoció con una tasa de remisión completa del 78% y una supervivencia general de 270 días. un subgrupo de ~ 20% estaba vivo a> 900 días, que es mucho más tiempo de lo observado comúnmente.3 El costo, la dificultad de administración y la toxicidad hacen de este un protocolo un tanto desafiante de utilizar de manera rutinaria. Además, el linfoma epiteliotrópico (células T) se trata comúnmente con lomustina (CCNU) .4 Aunque solo el 17% de los perros obtienen una remisión completa (RC), el 61% obtiene una remisión parcial (PR). La suma de esta información ha dado lugar a varias modificaciones del protocolo, incluido el aumento del número de agentes alquilantes en un protocolo, la utilización de l-asparaginasa con mayor frecuencia y la sustitución de CCNU por doxrobucina.
Linfoma indolente canino
La LSA de alto grado generalmente representa casi el 80% de todos los casos de LSA. En los últimos 10 años, hemos identificado un subtipo histológico de linfoma menos agresivo que se considera linfoma “indolente” o de “grado bajo”. Esta forma puede ser de origen de células B (CD79a +), incluido el linfoma de la zona marginal, que parece ser la forma más común que afecta a los ganglios linfáticos y / o el bazo, el linfoma folicular (ganglio linfático) y el linfoma de células del manto (que a menudo se presenta de forma aislada). masa esplénica) o de origen de células T (CD3 +, CD45-), en la que la zona T es la forma más común.5-8
Los pacientes con LSA indolente ganglionar a menudo se presentan con agrandamiento de los ganglios linfáticos submandibulares / cervicales. La diferencia clave frente a la LSA de alto grado reside en la historia en la que la linfadenopatía ha existido durante un período prolongado de semanas a meses, a menudo con un aumento y disminución de la enfermedad. 5-7 La mayoría de los pacientes son considerados subestados a sin signos clínicos. La supervivencia general es significativamente más larga que la del linfoma de "alto grado". Curiosamente, esto se debe a que muchos pacientes no recibieron agentes quimioterapéuticos. Para los casos con afectación esplénica, la identificación de un "efecto de masa" es más común5-7.
A diferencia de la “LSA de alto grado, la LSA indolente requiere histopatología para diagnosticar definitivamente. Además, la terapia local en forma de cirugía (para la afectación de los ganglios linfáticos locales o la afectación esplénica en estadio I o II) puede proporcionar un control a largo plazo sin la adición de quimioterapia. Se han utilizado de forma anecdótica varios protocolos de quimioterapia menos intensos y el uso de quimioterapia se considera controvertido. 5-7
Pathway to a Cure: "Nuevas terapias"
Nuevas terapias LSA:
Quimioterapia: Tanovea ™ fue descubierto por Gilead Sciences, Inc. y con licencia de VetDC para su uso en cáncer animal (anteriormente conocido como VDC-1101). Este agente fue diseñado para apuntar y atacar preferentemente a las células cancerosas implicadas en el linfoma. 8,9 Los datos de estudios que totalizan más de 250 pacientes han demostrado que Tanovea ™ es altamente efectivo contra LSA con una tasa de respuesta general del 60-80%. No es sorprendente que las respuestas sean más altas en LSA sin tratamiento previo frente a recaídas y en perros con un fenotipo de células B. La fecha sugiere que Tanovea ™ se tolera bien con un perfil de efectos secundarios similar al de otros agentes de uso común. La administración es por vía intravenosa con una dosis de 1 mg / kg cada 3 semanas. Nuestra esperanza es que VetDC obtenga la aprobación a mediados de 2016.
Anticuerpos monoclonicos
Se puede usar un anticuerpo monoclonal (mAb) para unirse específicamente a células o proteínas diana y, a su vez, estimular el sistema inmunológico del paciente para que ataque esas células diana. En oncología basada en médicos, se han desarrollado anticuerpos monoclonales para el tratamiento del linfoma de células T y B. Se cree que la muerte de las células cancerosas se produce a través de tres mecanismos:
• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)
• Citotoxicidad mediada por complemento (CMC)
• Inducción de apoptosis (muerte celular natural)
Curiosamente, los linfocitos normales también son el objetivo, pero se pueden reponer, ya que las células madre dentro de la médula ósea no son el objetivo. Del mismo modo, las células plasmáticas responsables de la "memoria" no son el objetivo.
El rituximab es uno de los anticuerpos monoclonales más conocidos y se dirige al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B. El rituximab fue aprobado por la FDA en 1997 y se considera una terapia estándar junto con la quimioterapia para varios trastornos de células B humanas. En perros, la expresión de CD20 se ha confirmado en linfomas de células B mediante inmunohistoquímica utilizando anticuerpos policlonales anti-CD20 humanos que reconocen los dominios intracelulares de CD20.1 Desafortunadamente, rituximab no se une a CD20 canino. El desarrollo de anticuerpos monoclonales caninos para el tratamiento de linfomas de células B y T representaría un avance masivo en el tratamiento del linfoma canino.
Estado actual de los anticuerpos monoclonales
1. Anticuerpo monoclonal de células B (MAb) (Aratana Therapeutics®): El USDA autorizó completamente un MAb de células B caninizado (Blontress®) en enero de 2015 como ayuda en el tratamiento del linfoma canino de células B. Este MAb es comercializado por Aratana Therapeutics®, Inc. Varios estudios han evaluado este monoclonal en perros que recibieron protocolos de quimioterapia condensada y en cada uno de ellos la adición del monoclonal proporcionó un beneficio. Un estudio prospectivo de un solo brazo recientemente completado evaluó dos ciclos de monoclonal CHOP + estándar. Los resultados de los datos están madurando probablemente se completarán a mediados de 2016.
2. Mab de células T (Aratana Therapeutics®): un anticuerpo monoclonal de células T caninizado (Tactress®) obtuvo la licencia completa del USDA en enero de 2016 como ayuda en el tratamiento del linfoma de células T caninas. Este anticuerpo monoclonal es comercializado por Aratana Therapeutics, Inc. Recientemente se completaron dos estudios prospectivos multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo para evaluar más a fondo el MAb de células T junto con quimioterapia citotóxica para el tratamiento del ganglio T canino linfoma de células. Aratana completó un análisis de los resultados y el MAb de células T no mejoró la supervivencia libre de progresión. El monoclonal de células T se usó como parte de un programa de "experiencia" en el que se trataron todas las formas de LSA de células T y la extracción de datos de este grupo está en curso para determinar la eficacia del subgrupo.
3. Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (Elanco)
Recientemente se ha descrito la generación y caracterización de un anticuerpo anti-CD20 destinado a ser un tratamiento candidato para el linfoma de células B canino.10 Se generó un panel de anticuerpos monoclonales anti-CD20 canino utilizando un enfoque de hibridoma de ratón y se seleccionó específicamente el anticuerpo monoclonal 1E4 para la construcción de una molécula quimérica canina basada en su clasificación de rango en un ensayo de afinidad basado en citometría de flujo. 1E4 se une aproximadamente a la misma ubicación en el dominio extracelular de CD20 que el rituximab. Además, los anticuerpos quiméricos basados en 1E4 tiñen conjuntamente las células B caninas en un análisis de citometría de flujo utilizando un anticuerpo anti-CD21 canino. Tanto 1E4-cIgGB como 1E4-cIgGC pudieron reducir significativamente los niveles de células B en perros beagle sanos. La vida media in vivo de 1E4-cIgGB en un perro sano fue de ~ 14 días. El anticuerpo 1E4-cIgGB ha sido seleccionado para más pruebas y desarrollo como agente para el tratamiento del linfoma canino de células B10.
Otras inmunoterapias
1. Vacuna contra el cáncer ImmuneFx ™ (Morphogenesis Inc)
ImmuneFx ™ se considera una vacuna contra el cáncer de indicaciones múltiples y los estudios preclínicos han indicado que ImmuneFx ™ actúa proporcionando una acción de preparación para el sistema inmunológico. El antígeno de cebado se suministra a las propias células tumorales del paciente o in vivo en forma de un plásmido de ADN. La maquinaria celular expresa el antígeno en la superficie de las células tumorales donde alerta a las células presentadoras de antígeno del hecho de que estas células ahora son "extrañas". Una vez que esta acción de cebado ha creado una respuesta inmune, las células presentadoras de antígeno atacan a las células tumorales. Los estudios preclínicos han demostrado que la vacuna se puede producir y administrar de forma segura a perros con linfoma natural y se informa que se está realizando un estudio en perros con linfoma de células B.11
4. Vacuna contra la telomerasa (Takis)
La actividad de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) se limita en gran medida a los tejidos tumorales y está ausente en la mayoría de los tejidos normales del perro, lo que la convierte en un objetivo válido para la inmunoterapia traslacional del cáncer. Se evaluó la capacidad del adenovirus de serotipo 6 (Ad6) y la electroporación de ADN (ADN-EP) para inducir respuestas inmunitarias contra TERT de perro (dTERT) en perros con LSA. La vacuna se combinó con el protocolo de quimioterapia estándar (COP). Se detectó una respuesta inmune específica de dTERT en el 93% de los pacientes y se mantuvo detectable durante un período de tiempo prolongado con pocos efectos secundarios asociados. El tiempo de supervivencia de los perros tratados con la vacuna / quimioterapia aumentó significativamente con respecto a los controles históricos de los animales tratados con quimioterapia.12,13
Resumen:
Estamos avanzando a pasos agigantados y los días en que un protocolo era una "receta" simple para todos los perros con linfoma han quedado atrás. Tenemos la esperanza de que los protocolos de tratamiento se basen en los resultados de las pruebas histológicas e inmunológicas, lo que permite, en un nivel básico, la medicina personalizada.
Referencias:
1. Thalheim L; Williams LE, Borst LB y col. J Vet Intern Med. 2013; 27: 1509-16.
2. Beaver LM, Strottner G, Klein MK. J Am Vet Med Assoc. 2010; 237: 1052-5.
3. Brodsky EM, Mauldin GN, Lachowicz JL, et al. J Vet Intern Med. 2009; 23: 578-84.
4. Risbon et al. et al. JVIM 2006; 20: 1389–1397.
5. Valli VE, Vernau W, de Lorimier LP, et al. Vet Pathol. 2006; 43: 241-56.
6. Stefanello D, Valenti P, Zini E, et al. J Vet Intern Med 2011; 25: 90-3.
7. Seelig DM, Avery P, Webb T et al. 2014; 28: 878–886.
8. Thamm DH, Vail DM, KurzmanID, et al. BMC Veterinary Research 2014; 10: 30-34.
9. Vail DM, Thamm DH, Reiser H, et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 3503-3510
10. Rue SM, et al. Vet Immunol Immunop 2015; http: //dx.doi.org.10.1016/j.vetimm.2015.02.004.
11. http://www.morphogenesis-inc.com/ImmuneFx.html
12. Peruzzi D, et al. Mol Ther 2010; 18 (8): 1559-67.
13. http://www.vetcancertrials.org/studies/vschv-telomerase-vaccine-for-canine-cancer.
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Interesante artículo, pero aún tengo dudas. Diagnóstico reciente, con fenotipado realizado, de linfoma de células T y hemos iniciado el protocolo CHOP para apuntar a un ganglio linfático agrandado (área de la mandíbula). No estoy seguro de si se puede lograr una mejor eficacia con Tanovea en este momento, si debemos continuar con el protocolo CHOP. Quiero más tiempo con mi hermosa y amada boxeadora. Por supuesto, consultaré con el oncólogo, pero con las noticias sobre Tanovea, me pregunto ...
Hola linda. Vi su comentario sobre su perro con linfoma de células T. Espero que haya logrado la remisión. Mi perro fue diagnosticado en marzo y también hicimos ChOP. Estamos considerando a Tanovea ahora que el niño ha salido de la remisión. Por favor contácteme si tiene algún consejo útil. Esto es algo difícil. Cuídate Leslie
Linda y Leslie, espero que sus perros estén todavía con ustedes. Si desea un poco de apoyo en línea, ayudo a moderar un grupo de FB para personas cuyos perros se someten a quimioterapia para el linfoma. Lo puedes encontrar aquí: https://www.facebook.com/groups/LymphomaHeartDogs/
Todo lo mejor, Ailsa.