今天的VETgirl在线兽医继续教育客座博主是Dr. 克雷格·克利福德, 达克维姆 (肿瘤科及癌症），来自 希望兽医专家，他在那里讨论了犬淋巴瘤（例如，淋巴肉瘤）的新更新。 此内容先前已发布在 Hope 的网站上。

犬淋巴瘤：更新

如果您想知道犬淋巴瘤有哪些新变化，请继续阅读！ 虽然“食谱”协议很常见，但淋巴瘤不再被视为 一刀切 在治疗这些患者时。 那是因为有更新的分子、免疫学和组织学诊断方法； 因此，淋巴瘤的诊断和治疗正在发生变化。 目前，关于使用哪种化疗药物/方案的决定现在基于肿瘤分级、位置、组织学亚型和免疫表型。 请记住： 并非所有的淋巴瘤都是生来平等的！

表型分析
犬淋巴瘤分为两种基本表型，B 细胞和 T 细胞。 传统上，患有淋巴瘤的狗中有 2/3 被归类为 B 细胞，而 1/3 是 T 细胞。 淋巴瘤患者的表型分型可以通过多种测试来实现，包括免疫组织化学、免疫细胞化学 (IHC)、PARR 和流式细胞术。 1 在最近的一项比较流式细胞术和 Parr 的研究中，使用 IHC 作为“金标准”，发现流式细胞术可以是优越的。 1

为什么表型很重要？
众所周知，与 B 细胞淋巴瘤相比，T 细胞表型的预后较差。2 T 细胞表型通常与某些品种有关，包括拳击手、金毛猎犬、澳大利亚牧羊犬、亚洲哈士奇犬和西伯利亚哈士奇犬。 有趣的是，T 细胞表型也与某些解剖形式有关，包括皮肤（上皮性）、纵隔、肝和胃肠道。

基于标准协议的局限性，肿瘤学家已开始修改 T 细胞 LSA 的协议。 对此的支持基于两项研究的结果。 海狸等。 评估了 B 细胞和 T 细胞患者对单剂量多柔比星的反应率。2 有趣的是，T 细胞犬的反应为 ~50%，而对于 B 细胞 LSA 的狗则为 ~100%。 布罗德斯基等人。 评估了 L-天冬酰胺、氯胺酮、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松 (L-MOPP) 联合治疗犬 T 细胞淋巴瘤的效果。3 该方案的完全缓解率为 78%，总生存期为 270 天，有趣的是，约 20% 的亚组存活时间超过 900 天，这比通常观察到的时间长得多。3 成本、给药难度和毒性使其成为常规使用的具有挑战性的方案。 此外，嗜上皮淋巴瘤（T 细胞）通常用洛莫司汀 (CCNU) 治疗。4 虽然只有 17% 的狗获得完全缓解 (CR)，但 61% 获得部分缓解 (PR)。 这些信息的总和导致了一些协议修改，包括增加协议中烷化剂的数量、更频繁地使用 l-天冬酰胺酶和用 CCNU 代替多柔比星。

犬惰性淋巴瘤
高级 LSA 通常占所有 LSA 案例的近 80%。 在过去的 10 年中，我们已经确定了一种侵袭性较低的淋巴瘤组织学亚型，被认为是“惰性”或“低级”淋巴瘤。 这种形式可以是 B 细胞起源 (CD79a+) 包括边缘区淋巴瘤，这似乎是最常见的形式，涉及淋巴结和/或脾脏、滤泡性淋巴瘤（淋巴结）和套细胞淋巴瘤（通常作为孤立性发生）脾肿块）或 T 细胞起源（CD3+、CD45-），其中 T 区是最常见的形式。 5-8

淋巴结惰性 LSA 患者常表现为下颌下/颈淋巴结肿大。 与高级别 LSA 的主要区别在于淋巴结病在数周到数月的长时间范围内存在的历史，通常伴随着疾病的消长。 5-7 大多数患者被认为是 a 亚期，没有临床症状。 总生存期明显长于“高级别”淋巴瘤。 有趣的是，这是面对许多没有接受化疗药物的患者。 对于脾脏受累的病例，最常见的是识别“质量效应”。 5-7

与“高级 LSA”不同，惰性 LSA 需要组织病理学才能明确诊断。 此外，手术形式的局部治疗（针对 I 期或 II 期局部淋巴结受累或脾脏受累）可提供长期控制，而无需添加化疗。 各种不那么强烈的化疗方案已被传闻使用，化疗的使用被认为是有争议的。 5-7

治愈之路：“新疗法”
新型 LSA 疗法：

化疗：Tanovea™ 由 Gilead Sciences, Inc. 发现，并授权 VetDC 用于治疗动物癌症（以前称为 VDC-1101）。 该药剂旨在优先靶向和攻击与淋巴瘤有关的癌细胞。 8,9 超过 250 名患者的研究数据表明，Tanovea™ 对 LSA 非常有效，总体反应率为 60-80%。 毫不奇怪，初始 LSA 与复发和 B 细胞表型狗的反应更高。 Date 表明，Tanovea™ 具有与其他常用药物相似的副作用，耐受性良好。 给药通过静脉途径给药，每 1 周给药 3mg/kg。 我们希望，VetDC 可以在 2016 年年中获得批准。

单克隆抗体
单克隆抗体 (mAb) 可用于特异性结合靶细胞或蛋白质，进而刺激患者的免疫系统攻击这些靶细胞。 在基于肿瘤学的医生中，已经开发出用于治疗 T 和 B 细胞淋巴瘤的单克隆抗体。 癌细胞杀伤被认为是通过三种机制：
• 抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)
• 补体介导的细胞毒性 (CMC)
• 诱导细胞凋亡（自然细胞死亡）

有趣的是，正常淋巴细胞也被靶向，但可以被补充，因为骨髓内的干细胞不是靶向的。 同样，负责“记忆”的浆细胞也不是目标。
利妥昔单抗是最著名的单克隆抗体之一，靶向 B 淋巴细胞表面的 CD20 抗原。 利妥昔单抗于 1997 年获得 FDA 批准，被认为是与化疗联合治疗多种人类 B 细胞疾病的标准疗法。 在狗中，CD20 在 B 细胞淋巴瘤中的表达已通过免疫组织化学证实，使用抗人 CD20 多克隆抗体识别 CD20.1 的细胞内结构域，不幸的是，利妥昔单抗不结合犬 CD20。 用于治疗 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤的犬单克隆抗体的开发将代表犬淋巴瘤治疗的巨大进步。

单克隆抗体的现状
1. B 细胞单克隆抗体 (MAb) (Aratana Therapeutics®)：犬化 B 细胞 MAb (Blontress®) 于 2015 年 2016 月获得美国农业部的完全许可，用于治疗犬 B 细胞淋巴瘤。 这种 MAb 由 Aratana Therapeutics®, Inc. 商业销售。几项研究已经在接受浓缩化疗方案的狗中评估了这种单克隆抗体，并且在每项研究中，添加单克隆抗体确实提供了益处。 最近完成的前瞻性单臂研究评估了标准 CHOP + 单克隆的两个周期。 数据正在成熟，结果很可能在 XNUMX 年年中完成。

2. T 细胞单克隆抗体 (Aratana Therapeutics®)：一种犬化 T 细胞单克隆抗体 (Tactress®) 于 2016 年 XNUMX 月获得美国农业部的完全许可，用于治疗犬 T 细胞淋巴瘤。 这种单克隆抗体由 Aratana Therapeutics, Inc. 商业销售。 最近完成了两项前瞻性多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，以进一步评估 T 细胞 MAb 与细胞毒性化疗联合治疗犬淋巴结 T -细胞淋巴瘤。 Aratana 完成了对结果的分析，T 细胞 MAb 没有改善无进展生存期。 T 细胞单克隆抗体被用作“体验”计划的一部分，在该计划中，所有形式的 T 细胞 LSA 都得到了治疗，并且正在对该组进行数据挖掘以确定亚组疗效。

3. 抗 CD20 单克隆抗体 (Elanco)
最近描述了旨在作为犬 B 细胞淋巴瘤候选治疗方法的抗 CD20 抗体的产生和表征。 10 使用小鼠杂交瘤方法产生了一组抗犬 CD20 单克隆抗体，并特别选择了单克隆抗体 1E4用于基于其在基于流式细胞术的亲和力测定中的等级排序构建犬嵌合分子。 1E4 与 CD20 的胞外域中与利妥昔单抗的结合位置大致相同。 此外，基于 1E4 的嵌合抗体在使用抗犬 CD21 抗体的流式细胞术分析中对犬 B 细胞进行共染色。 1E4-cIgGB 和 1E4-cIgGC 都能够显着消耗健康比格犬的 B 细胞水平。 1E4-cIgGB 在健康狗中的体内半衰期约为 14 天。 抗体 1E4-cIgGB 已被选择用于进一步测试和开发，作为治疗犬 B 细胞淋巴瘤的药物。 10

其他免疫疗法
1. ImmuneFx™ 癌症疫苗（Morphogenesis Inc）
ImmuneFx™ 被认为是一种多适应症癌症疫苗，临床前研究表明 ImmuneFx™ 通过为免疫系统提供启动作用而发挥作用。 引发抗原以 DNA 质粒的形式提供给患者自身的肿瘤细胞或体内。 细胞机制在肿瘤细胞表面表达抗原，在那里它提醒抗原呈递细胞这些细胞现在是“外来”的。 一旦这种启动作用产生了免疫反应，抗原呈递细胞就会攻击肿瘤细胞。 临床前研究表明，该疫苗可以生产并安全地用于患有自然发生的淋巴瘤的狗，据报道，一项针对患有 B 细胞淋巴瘤的狗的研究正在进行中。 11

4. 端粒酶疫苗（Takis）
端粒酶逆转录酶 (TERT) 活性主要局限于肿瘤组织，在大多数正常狗组织中不存在，使其成为转化癌症免疫治疗的有效靶点。 评估了腺病毒血清型 6 (Ad6) 和 DNA 电穿孔 (DNA-EP) 在患有 LSA 的狗中诱导针对狗 TERT (dTERT) 的免疫反应的能力。 该疫苗与标准化疗方案（COP）相结合。 在 93% 的患者中检测到 dTERT 特异性免疫反应，并且在很长一段时间内仍可检测到，几乎没有相关的副作用。 疫苗/化学治疗犬的存活时间比化学治疗动物的历史对照显着增加。 12,13

结语:
我们正在取得长足进步，并且将协议作为所有患有淋巴瘤的狗的简单“食谱”的日子已经一去不复返了。 我们希望治疗方案将基于组织学和免疫学测试的结果，从而实现基本的个性化医疗。

参考文献：
1. 泰尔海姆 L； Williams LE、Borst LB 等。 J 兽医实习医生。 2013；27：1509-16。
2. Beaver LM、Strottner G、Klein MK。 J Am Vet Med Assoc。 2010;237:1052-5。
3. Brodsky EM、Mauldin GN、Lachowicz JL 等。 J 兽医实习医生。 2009；23：578-84。
4. 里斯本等人。 等。 JVIM 2006；20：1389-1397。
5. Valli VE、Vernau W、de Lorimier LP 等。 兽医病理。 2006；43:241-56。
6. Stefanello D、Valenti P、Zini E 等。 J Vet Intern Med 2011；25:90-3。
7. Seelig DM、Avery P、Webb T 等。 2014 年；28：878-886。
8. Thamm DH、Vail DM、KurzmanID 等。 BMC 兽医研究 2014；10:30-34。
9. Vail DM、Thamm DH、Reiser H 等。 临床癌症研究 2009；15：3503-3510
10. Rue SM 等人。 Vet Immunol Immunop 2015； http://dx.doi.org.10.1016/j.vetimm.2015.02.004。
11. http://www.morphogenesis-inc.com/ImmuneFx.html
12. 佩鲁齐 D 等人。 Mol Ther 2010；18(8)：1559-67。
13. http://www.vetcancertrials.org/studies/vschv-telomerase-vaccine-for-canine-cancer。

  1. 琳达·鲍威尔（Linda Powell） 说：

    有趣的文章，但仍然有问题。 最近对 t 细胞淋巴瘤进行了表型分析，我们已经启动了 CHOP 协议以针对一个肿大的淋巴结（下巴区域）。 如果我们应该继续使用 CHOP 协议，我不确定此时使用 Tanovea 是否可以实现更好的疗效。 我想要更多的时间和我美丽而心爱的拳击手女孩在一起。 当然，我会咨询肿瘤学家，但是关于 Tanovea 的消息，我只是想知道……

    • 莱斯利G 说：

      嗨琳达。 我看到你对你的 T 细胞淋巴瘤狗的评论。 我希望她能得到缓解。 我的狗在三月份被诊断出来，我们也做了 ChOP。 我们现在正在考虑 Tanovea，因为这个男孩已经痊愈了。 如果您有任何方便的建议，请与我联系。 这是很难的东西。 保重，莱斯利

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