Le blogueur invité de la formation continue vétérinaire en ligne VETgirl d'aujourd'hui est le Dr. Craig Clifford, DACVIM(Oncologie), de Espoir Vétérinaires Spécialistes, où il discute de nouvelles mises à jour avec le lymphome canin (par exemple, le lymphosarcome). Ce contenu est précédemment publié sur le site Web de Hope.

Lyphome canin : mises à jour

Si vous vous demandez ce qu'il y a de nouveau avec le lymphome canin, lisez la suite ! Alors que les protocoles de « recette » étaient monnaie courante, le lymphome n'est plus considéré comme un taille unique lorsqu'il s'agit de traiter ces patients. C'est parce qu'il existe de nouveaux diagnostics moléculaires, immunologiques et histologiques ; par conséquent, le diagnostic et le traitement du lymphome évoluent. Actuellement, les décisions concernant les agents/protocoles chimiothérapeutiques à utiliser sont désormais basées sur le grade, l'emplacement, le sous-type histologique et l'immunophénotype de la tumeur. Garde en tête que: Tous les lymphomes ne sont pas créés égaux !

Phénotypage
Le lymphome canin est divisé en deux phénotypes de base, les cellules B et T. Traditionnellement, 2/3 des chiens atteints de lymphome sont classés comme cellules B et 1/3 sont des cellules T. Le phénotypage des patients atteints de lymphome peut être réalisé grâce à une variété de tests, notamment l'immunohistochimie, l'immunocytochimie (IHC), le PARR et la cytométrie en flux. être supérieur.1

Pourquoi le phénotype est-il important ?
Il est bien établi que le phénotype des cellules T est de mauvais pronostic par rapport au lymphome à cellules B.2 Le phénotype des cellules T est souvent associé à certaines races, notamment le boxer, le golden retriever, le berger australien, les chiens asiatiques et le husky sibérien. Le phénotype des lymphocytes T, de manière intéressante, est également associé à certaines formes anatomiques, notamment cutanées (épithéliotropes), médiastinales, hépatiques et gastro-intestinales.

Sur la base de la limitation notée avec les protocoles standard, les oncologues ont commencé à modifier les protocoles pour les lymphocytes T LSA. Le soutien à cette thèse était basé sur les résultats de deux études. Castor et al. ont évalué le taux de réponse des patients à cellules B et T à une dose unique de doxorubicine.2 Fait intéressant, la réponse des chiens à cellules T était d'environ 50 % contre environ 100 % pour les chiens atteints de LSA à cellules B. Brodsky et al. ont évalué la combinaison de L-asparagine, de méchloréthamine, de vincristine, de procarbazine et de prednisone (L-MOPP) dans le lymphome à cellules T du chien.3 Ce protocole a été associé à un taux de rémission complète de 78 % et à une survie globale de 270 jours. un sous-groupe d'environ 20 % était vivant à > 900 jours, ce qui est beaucoup plus long que ce qui est généralement observé.3 Le coût, la difficulté d'administration et la toxicité en font un protocole quelque peu difficile à utiliser en routine. De plus, le lymphome épithéliotrope (cellule T) est couramment traité par la lomustine (CCNU).4 Bien que seulement 17 % des chiens obtiennent une rémission complète (RC), 61 % obtiennent une rémission partielle (RP). La somme de ces informations a conduit à plusieurs modifications de protocole, notamment l'augmentation du nombre d'agents alkylants dans un protocole, l'utilisation plus fréquente de la l-asparaginase et la substitution de CCNU à la doxrobucine.

Lymphome indolent canin
Le LSA de haut grade représente généralement près de 80% de tous les cas de LSA. Au cours des 10 dernières années, nous avons identifié un sous-type histologique de lymphome moins agressif, considéré comme un lymphome « indolent » ou « de bas grade ». Cette forme peut être d'origine lymphocytaire B (CD79a+), y compris le lymphome de la zone marginale qui semble être la forme la plus courante impliquant les ganglions lymphatiques et/ou la rate, le lymphome folliculaire (ganglion lymphatique) et le lymphome à cellules du manteau (souvent masse splénique) ou d'origine lymphocytaire T (CD3+, CD45-), dans laquelle la zone T est la forme la plus courante.5-8

Les patients atteints de LSA nodal indolent présentent souvent une hypertrophie des ganglions lymphatiques sous-maxillaires/cervicaux. La principale différence par rapport à celle du LSA de haut grade réside dans l'histoire dans laquelle la lymphadénopathie a existé sur une période prolongée de quelques semaines à plusieurs mois, souvent avec une croissance et un déclin de la maladie. 5-7 La majorité des patients sont considérés comme sous-stade a sans signes cliniques. La survie globale est significativement plus longue que celle du lymphome de « haut grade ». Fait intéressant, c'est face à de nombreux patients qui n'ont reçu aucun agent chimiothérapeutique. Pour les cas avec atteinte splénique, l'identification d'un « effet de masse » est la plus courante.5-7

Contrairement au « LSA de haut grade, le LSA indolent nécessite une histopathologie pour diagnostiquer définitivement. En outre, une thérapie locale sous forme de chirurgie (pour l'atteinte ganglionnaire locale de stade I ou II ou l'atteinte splénique) peut fournir un contrôle à long terme sans ajout de chimiothérapie. Divers protocoles de chimiothérapie moins intenses ont été utilisés de manière anecdotique et l'utilisation de la chimiothérapie est considérée comme controversée. 5-7

Chemin vers un remède : « Nouvelles thérapies »
Nouvelles thérapies LSA :

Chimiothérapie : Tanovea™ a été découvert par Gilead Sciences, Inc., et licencié à VetDC pour une utilisation dans le cancer animal (anciennement VDC-1101). Cet agent a été conçu pour cibler et attaquer préférentiellement les cellules cancéreuses impliquées dans le lymphome. 8,9 Les données d'études totalisant bien plus de 250 patients ont montré que Tanovea™ est très efficace contre le LSA avec un taux de réponse global de 60 à 80 %. Sans surprise, les réponses sont plus élevées chez les LSA naïfs par rapport aux rechutes et chez les chiens avec un phénotype de cellule B. La date suggère que Tanovea™ est bien toléré avec un profil d'effets secondaires similaire à celui des autres agents couramment utilisés. L'administration se fait par voie intraveineuse avec une dose de 1 mg/kg toutes les 3 semaines. Notre espoir est que VetDC puisse obtenir l'approbation à la mi-2016.

Des anticorps monoclonaux
Un anticorps monoclonal (mAb) peut être utilisé pour se lier spécifiquement aux cellules ou protéines cibles et stimuler à son tour le système immunitaire du patient pour qu'il attaque ces cellules ciblées. En oncologie médicale, des anticorps monoclonaux ont été développés pour le traitement du lymphome à cellules T et B. On pense que la mort des cellules cancéreuses se fait via trois mécanismes :
• Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)
• Cytotoxicité à médiation par le complément (CMC)
• Induction de l'apoptose (mort cellulaire naturelle)

Il est intéressant de noter que les lymphocytes normaux sont également ciblés mais peuvent être reconstitués, car les cellules souches de la moelle osseuse ne sont pas ciblées. De même, les plasmocytes responsables de la « mémoire » ne sont pas ciblés.
Le rituximab est l'un des anticorps monoclonaux les plus connus et cible l'antigène CD20 à la surface des lymphocytes B. Le rituximab a été approuvé par la FDA en 1997 et est considéré comme un traitement de référence en association avec la chimiothérapie pour un certain nombre de troubles des cellules B humaines. Chez le chien, l'expression de CD20 a été confirmée dans les lymphomes à cellules B par immunohistochimie en utilisant des anticorps polyclonaux anti-CD20 humain qui reconnaissent les domaines intracellulaires de CD20.1 Malheureusement, le rituximab ne lie pas le CD20 canin. Le développement d'anticorps monoclonaux canins pour le traitement des lymphomes à cellules B et T représenterait une avancée massive dans le traitement du lymphome canin.

Statut actuel des anticorps monoclonaux
1. Anticorps monoclonal (MAb) à cellules B (Aratana Therapeutics®): Un MAb caninisé à cellules B (Blontress®) a été entièrement autorisé par l'USDA en janvier 2015 comme aide au traitement du lymphome à cellules B canin. Ce MAb est commercialisé par Aratana Therapeutics®, Inc. Plusieurs études ont évalué ce monoclonal chez des chiens recevant des protocoles de chimiothérapie condensée et dans chacune l'ajout du monoclonal a apporté un bénéfice. Une étude prospective à bras unique récemment achevée a évalué deux cycles de CHOP standard + monoclonal. Les données arrivent à maturité, les résultats seront probablement terminés d'ici la mi-2016.

2. Mab à cellules T (Aratana Therapeutics®) : un anticorps monoclonal à cellules T caninisé (Tactress®) a été entièrement autorisé par l'USDA en janvier 2016 comme aide au traitement du lymphome à cellules T canin. Cet anticorps monoclonal est commercialisé par Aratana Therapeutics, Inc. Deux études prospectives multicentriques, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo ont été récemment achevées pour évaluer davantage l'AcM à cellules T en association avec une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement de la T ganglionnaire canine. -lymphome cellulaire. Aratana a terminé une analyse des résultats et l'AcM à cellules T n'a pas amélioré la survie sans progression. Le monoclonal à cellules T a été utilisé dans le cadre d'un programme « d'expérience » dans lequel toutes les formes de LSA à cellules T ont été traitées et l'exploration de données de ce groupe est en cours pour déterminer l'efficacité du sous-groupe.

3. Anticorps monoclonal anti-CD20 (Elanco)
La génération et la caractérisation d'un anticorps anti-CD20 destiné à être un traitement candidat pour le lymphome à cellules B canin a été récemment décrite.10 Un panel d'anticorps monoclonaux anti-CD20 canin a été généré en utilisant une approche d'hybridome de souris et spécifiquement l'anticorps monoclonal 1E4 a été sélectionné pour la construction d'une molécule chimérique canine basée sur son ordre de rang dans un test d'affinité basé sur la cytométrie en flux. 1E4 se lie approximativement au même emplacement dans le domaine extracellulaire du CD20 que le rituximab. De plus, les anticorps chimériques à base de 1E4 co-colorent les cellules B canines lors d'une analyse par cytométrie en flux à l'aide d'un anticorps anti-CD21 canin. Le 1E4-cIgGB et le 1E4-cIgGC ont tous deux été capables d'épuiser de manière significative les niveaux de cellules B chez des chiens beagle en bonne santé. La demi-vie in vivo de 1E4-cIgGB chez un chien en bonne santé était d'environ 14 jours. L'anticorps 1E4-cIgGB a été sélectionné pour d'autres tests et développements en tant qu'agent pour le traitement du lymphome à cellules B canin.10

Autres immunothérapies
1. Vaccin contre le cancer ImmuneFx™ (Morphogenesis Inc)
ImmuneFx™ est considéré comme un vaccin contre le cancer à indications multiples et des études précliniques ont indiqué qu'ImmuneFx™ agit en fournissant une action d'amorçage pour le système immunitaire. L'antigène d'amorçage est fourni aux propres cellules tumorales du patient ou in vivo sous la forme d'un plasmide d'ADN. La machinerie cellulaire exprime l'antigène à la surface des cellules tumorales où elle alerte les cellules présentatrices d'antigène sur le fait que ces cellules sont désormais « étrangères ». Une fois que cette action d'amorçage a créé une réponse immunitaire, les cellules présentatrices d'antigène attaquent les cellules tumorales. Des études précliniques ont montré que le vaccin peut être produit et administré en toute sécurité à des chiens atteints d'un lymphome naturel et une étude chez des chiens atteints d'un lymphome à cellules B serait en cours.11

4. Vaccin télomérase (Takis)
L'activité de la transcriptase inverse de la télomérase (TERT) est largement confinée aux tissus tumoraux et absente dans la majorité des tissus normaux du chien, ce qui en fait une cible valable pour l'immunothérapie translationnelle du cancer. La capacité de l'adénovirus de sérotype 6 (Ad6) et de l'électroporation d'ADN (ADN-EP) à induire des réponses immunitaires contre le chien TERT (dTERT) chez les chiens atteints de LSA a été évaluée. Le vaccin a été associé à un protocole de chimiothérapie standard (COP). Une réponse immunitaire spécifique dTERT a été détectée chez 93 % des patients et est restée détectable pendant une période prolongée avec peu d'effets secondaires associés. Le temps de survie des chiens traités par vaccin/chimio a été significativement augmenté par rapport aux témoins historiques d'animaux traités par chimio.12,13

Résumé:
Nous faisons des progrès et l'époque où un protocole était une simple « recette » pour tous les chiens atteints de lymphome est révolue depuis longtemps. Nous espérons que les protocoles de traitement seront basés sur les résultats des tests histologiques et immunologiques, permettant à un niveau basique, une médecine personnalisée.

Références:
1. Thalheim L; Williams LE, Borst LB, et al. J Vétérinaire Stagiaire Med. 2013;27:1509-16.
2. Castor LM, Strottner G, Klein MK. J Am Vet Med Assoc. 2010;237:1052-5.
3. Brodsky EM, Mauldin GN, Lachowicz JL, et al. J Vétérinaire Stagiaire Med. 2009;23:578-84.
4. Risbon et al. et al. JVIM 2006;20:1389-1397.
5. Valli VE, Vernau W, de Lorimier LP, et al. Vétérinaire Pathol. 2006;43:241-56.
6. Stefanello D, Valenti P, Zini E et al. J Vet Intern Med 2011;25:90-3.
7. Seelig DM, Avery P, Webb T et al. 2014;28:878-886.
8. Thamm DH, Vail DM, KurzmanID, et al. Recherche vétérinaire BMC 2014;10:30-34.
9. Vail DM, Thamm DH, Reiser H et al. Clin Cancer Res 2009;15:3503-3510
10. Rue SM, et al. Vet Immunol Immunop 2015 ; http://dx.doi.org.10.1016/j.vetimm.2015.02.004.
11. http://www.morphogenèse-inc.com/ImmuneFx.html
12. Peruzzi D, et al. Mol Ther 2010;18(8):1559-67.
13. http://www.vetcancertrials.org/studies/vschv-telomerase-vaccine-for-canine-cancer.

  1. Linda Powell dit:

    Article intéressant, mais j'ai encore des questions. Diagnostic récent, avec phénotypage effectué, de lymphome à cellules T et nous avons commencé le protocole CHOP pour cibler un ganglion lymphatique hypertrophié (zone de la mâchoire). Je ne sais pas s'il y a une meilleure efficacité à atteindre avec Tanovea à ce stade, si nous devons continuer avec le protocole CHOP. Je veux plus de temps avec ma belle et aimée boxeuse. Je vais, bien sûr, consulter un oncologue, mais avec les nouvelles de Tanovea, je me demande juste…

    • Leslie G. dit:

      Salut Linda. J'ai vu votre commentaire sur votre chien atteint d'un lymphome à cellules T. J'espère qu'elle est arrivée en rémission. Mon chien a été diagnostiqué en mars et nous avons également fait ChOP. Nous envisageons Tanovea maintenant car le garçon est sorti de rémission. N'hésitez pas à me contacter si vous avez des conseils utiles. C'est dur. Prends soin de toi, Leslie

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